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以KRAS和TP53共突变作为潜在疗效预测生物标志物，免疫单药治疗OS超5年！

05月13日

编译：肿瘤资讯

来源：Journal of Thoracic Oncology

什么患者可以从免疫检查点抑制剂治疗中获益，这个问题已成为临床研究的热点。目前常常被用作治疗的生物标志物，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)等，往往缺乏预测精度或仅适用于部分患者。因此，研究者一直致力于寻找潜在的预测生物标志物，以期提高预测ICI治疗效果的准确性。

德国肺癌基因组医学国家网络(nNGM)开展了一项多中心、回顾性研究¹，探索了KRAS和TP53突变状态是否可以作为潜在的预测生物标志物，预测ICI治疗效果。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

研究总览

免疫治疗亟需探寻更佳疗效预测生物标志物

ICIs为NSCLC的治疗带来了革命性的改变，尤其是在那些肿瘤细胞PD-L1高表达水平的患者中²。但奇怪的是：20%的接受ICI单药治疗的患者不仅无法长期获益，而且PD-L1表达水平即使很高，仍然会有原发性病灶进展³。

因此，寻找能够更精确预测治疗反应的生物标志物是一个未满足的临床需求。研究者们特别关注了KRAS和TP53基因突变，因为这些突变与更高的PD-L1表达、吸烟和细胞周期失调相关，从而导致更多的体细胞突变⁴。此外，也有研究报道KRAS突变的NSCLC在接受ICI治疗时的疗效较好。
然而，对于不同的KRAS/TP53突变亚群的疗效差异，尚缺乏更细致的分析。因此，本研究旨在分析德国国家基因组医学肺癌网络（nNGM）中大量接受Pembrolizumab一线治疗的NSCLC患者的治疗效果和预后，并探讨基于KRAS/TP53定义的分子亚群的免疫表型相关性，以期发现全面的、基于小组的分子评估是否能够为ICI治疗下的疾病进程提供重要信息，并帮助治疗医生指导治疗。

KRAS和TP53共突变患者单用PD-1抑制剂OS可突破5年

该研究纳入了2017年至2020年期间696名PD-L1高表达的非鳞状非小细胞肺癌患者，这些患者的PD-L1表达都超过了50%，并且患者全部接受了PD-1抑制剂帕博利珠单抗作为一线治疗药物。研究者对这些患者的基因突变和生存期进行了相关分析。

KRAS和TP53基因突变发生率较高

从结果来看，53%患者存在KRAS基因突变，其中25%患者是KRAS G12C突变；TP53基因的突变概率是51%。

双突变患者治疗时间更长，缓解率更高

所有患者的中位治疗时间为8.6个月，而在KRAS G12C且同时携带TP53突变（G12C/TP53mut）的患者中，中位治疗时间为13.7个月（P=0.014），这表明G12C/TP53mut患者治疗时间更长。

在KRAS和TP53共突变的患者中，观察到明显更高的缓解率，尤其是在G12C突变患者中（G12C/TP53mut与野生型相比：69.7%对比46.5%，p=0.004；非G12C/TP53mut与野生型相比：55.4%对比39.5%，p=0.03）。

左图：治疗时间；右图：缓解率

双突变患者PFS接近3年，OS突破5年！

G12C突变患者（特别是G12C/TP53共突变患者）显示出比其他突变亚组更长的PFS和OS。G12C/TP53共突变患者的中位PFS为33.7个月，而G12C/TP53野生型（wt）患者的PFS为14.5个月。G12C/TP53共突变患者的中位OS为65.3个月，而G12C/TP53wt患者的OS为38.8个月。

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图A:PFS；图B:OS

研究者说

这项研究通过对696名PD-L1高表达（肿瘤细胞TC ≥50%）的nsq NSCLC患者进行分析，提示KRAS和TP53突变状态可作为预测帕博利珠单抗一线治疗反应的重要生物标志物。研究发现，特别是在KRAS G12C和TP53共突变的患者中，帕博利珠单抗治疗的反应率和生存期显著提高，这一结果突显了分子分型在个性化医疗中的重要性。

最后，研究者指出，这项研究的结果还需要在前瞻性临床试验中进一步验证，并且应考虑将这些分子标志物纳入未来的治疗策略中，以实现更精准的个体化治疗。研究解决了如何通过分子标志物来预测和提高ICI治疗效果的问题，为NSCLC患者的治疗提供了新的视角和策略。

参考文献

1.Philip Bischoff,et al.Outcome of First-Line Treatment With Pembrolizumab According to KRAS/TP53 Mutational Status for Nonsquamous Programmed Death-Ligand 1-High (≥50%) NSCLC in the German National Network Genomic Medicine Lung Cancer.J Thorac Oncol.2024 May;19(5):803-817.
2.Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, et al. The effect of advances in lung-cancer treatment on population mortality. N Engl J Med. 2020;383:640–649.
3. Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score≥ 50. J Clin Oncol. 2021;39: 2339–2349
4. Schoenfeld AJ, Rizvi H, Bandlamudi C, et al. Clinical and molecular correlates of PD-L1 expression in patients with lung adenocarcinomas. Ann Oncol. 2020;31: 599–608.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY