首页 > 文章详情

肿瘤学年鉴！HER3-DXd为EGFR突变非小细胞肺癌患者提供新的后线免疫治疗选择

05月10日

来源：聚焦CA

推荐原 因：HER3作为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的关键靶点，有望克服EGFR TKI治疗及化疗产生的耐药性，ADC药物HER3-DXd的成功可现耐药NSCLC和乳腺癌一药解决。

精华总结： U31402-A-U102是一项评估HER3-DXd在经过大量预处理的NSCLC患者中疗效和安全性的I期剂量递增和剂量扩展试验，本次对中位总生存期（OS）数据进行了首次报告，并在更多患者群体中进行了扩展随访。试验结果表明，在既往接受过EGFR TKI和PBC治疗且伴EGFR突变的NSCLC患者中，HER3-DXd治疗带来了持久缓解，中位OS为16.2个月高于现有疗法，抗肿瘤活性良好且安全性可控。但HER3-DXd的进一步临床开发需要阐明其在EGFR突变NSCLC患者中的潜在益处，克服治疗期间不良事件（TEAE）的高发生率带来的影响，需密切关注进一步的III期、IV期临床试验权衡风险-获益。

U31402-A-U102是一项评估HER3-DXd在经过大量预处理的NSCLC患者中疗效和安全性的I期剂量递增和剂量扩展试验。Annals of Oncology的5月刊在线发表了该试验的结果，具体内容就和小编一起来看看吧。

表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要治疗方法是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但EGFR TKI带来的缓解较短暂，且耐药和复发是这部分患者面临的主要难题。对于EGFR TKI治疗后发生疾病进展的患者，标准的二线治疗包括铂类化疗（PBC）联合或不联合免疫检查点抑制剂和/或抗血管生成药物，而EGFR TKI和PBC后发生疾病进展的患者进行挽救性化疗疗效有限，需要新的治疗方法以克服对EGFR TKI治疗及化疗的耐药机制。

人表皮生长因子受体3（HER3）在NSCLC中广泛表达，并与病灶转移和较短的无复发生存期（RFS）有关，因此HER3是颇具吸引力的治疗靶点。Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC药物，而U31402-A-U102是一项评估HER3-DXd在经过大量预处理的NSCLC患者中疗效和安全性的I期剂量递增和剂量扩展试验，本次对中位总生存期（OS）数据进行了首次报告，并在更多患者群体中进行了扩展随访。

U31402-A-U102是一项全球性、开放标签的I期剂量递增/剂量扩增临床试验，研究纳入北美、欧洲和东亚的22个地点、EGFR-TKI治疗和PBC后进展、伴EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，并根据组织学特征将其分为两个队列（队列1：具有腺癌组织学特征；队列3：除小细胞肺癌以外的任何组织学特征），接受HER3-DXd治疗。推荐的扩展剂量（RDE）为5.6mg/kg（Q3W），队列1患者接受5.6mg/kg剂量的HER3-DXd治疗（Q3W，第1天），队列3中的患者以1：1的比例随机分配接受5.6mg/kg（队列3a）或3.2mg/kg（第1周期和第2周期的第1天）+6.4mg/kg（第3周期的第1天）（队列3b）剂量的HER3-DXd治疗。

主要终点是盲态独立中心（BICR）评估的经确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括安全性、研究者（INV）评估的cORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、BICR和INV评估的无进展生存期（PFS）和OS。

患者特征

研究纳入符合条件的患者102例，其中队列1患者45例，队列3a患者45例，队列3b患者46例。97例患者纳入疗效分析人群，102例患者纳入安全性分析人群，中位治疗时间为5.5个月（范围，0.7-27.5），中位随访时间为23个月（范围，12-36）。在安全性分析人群中，94例（92%）患者停止治疗，治疗中断最常见的原因是疾病进展，10例（10%）患者因不良事件（AE）中止治疗。

抗肿瘤活性

在97例疗效分析人群中，中位OS为15.8个月（95%CI：10.8-21.5），BICR评估的cORR为39.2%（95%CI：29.4-49.6），中位DOR为9.6个月（95%CI：6.9-15.4）。

在既往接受过第三代EGFR TKI治疗的78例患者亚组中，中位OS为16.2个月（95%CI：11.2-21.9），BICR评估的cORR为41.0%（95%CI：30.0-52.7），中位DOR为11.2个月（95%CI：7.0-不可评估[NE]）。

在既往接受过第三代EGFR TKI和PBC治疗且有中枢神经系统转移病史的42例患者亚组中，BICR评估的cORR为42.9%（95%CI：27.7-59.0），中位PFS为6.4个月（95%CI：4.1-10.8），中位OS为14.6个月（95%CI：9.5-17.3）（表1）。

表1. EGFR突变NSCLC患者接受HER3-DXd的疗效）

安全性

27.5%患者因治疗期间不良事件（TEAE）导致剂量减少，11.8%患者因TEAE停止治疗，与死亡相关的TEAE发生率为11.8%，其中3例与治疗相关。76.5%患者发生≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE是血小板减少症（26.5%）和中性粒细胞减少（20.6%），56.9%患者发生与治疗相关的≥3级TEAE。

8.8%患者发生间质性肺病（ILD）（2例为1级，3例为2级，1例为3级，3例为5级），其中7.8%与治疗相关，ILD发生的中位时间为61天（范围，13-333）。9例ILD患者中2例患者既往接受过免疫治疗，均发生5级ILD。

队列3中固定剂量和扩增剂量方案的比较

5.6mg/kg固定剂量组（队列3a）和扩增剂量组（队列3b）的患者特征相似，队列3a中发生≥3级TEAE和严重不良事件（SAE）的发生率较高，中位治疗持续时间更长。

与队列3b相比，队列3a中患者接受HER3-DXd治疗的疗效更佳，两组cORR分别为28.3%（95%CI：16.0-43.5）和42.2%（95%CI：27.7-57.8）。此外，队列3b（82.6%）比队列3a（57.8%）因疾病进展停止治疗的患者比例更高。

U31402-A-U102试验结果提示，在既往接受过EGFR TKI和PBC治疗且伴EGFR突变的NSCLC患者中，HER3-DXd治疗带来了持久缓解，中位OS为16.2个月高于现有疗法，抗肿瘤活性良好，且安全性可控。但HER3-DXd的进一步临床开发需要阐明其在EGFR突变NSCLC患者中的潜在益处。HER3-DXd治疗EGFR TKI和PBC治疗后发生疾病进展的EGFR突变NSCLC患者的II期HERTHENA-Lung01试验和HER3-DXd治疗第三代EGFR TKI治疗后发生疾病进展的EGFR突变NSCLC患者的III期HERTHENA-Lung02试验正在进行中。

【参考文献】

Yu HA, Baik C, Kim DW, et al. Translational insights and overall survival in the U31402-A-U102 study of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR-mutated NSCLC. Ann Oncol. 2024 May;35(5):437-447. doi: 10.1016/j.annonc.2024.02.003.