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寻根溯源丨延误诊断4年的警示，破译淋巴细胞增多之“谜”

05月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

您是否遇到过这样的情况：一个病人长期存在无症状的淋巴细胞增多，被认为是慢性淋巴细胞白血病（CLL），定期随访观察。但突然有一天，病人出现了全身症状、肝脾淋巴结肿大、胸腔积液、腹水、皮疹等表现，病情急剧恶化。作为临床医生，面对淋巴细胞增多这一常见但又模棱两可的实验室发现，我们该如何判断？哪些信息可以帮助我们尽早识别恶性肿瘤？又该如何选择有效的治疗方案？看看从Case Reports in Oncology的这个病例我们能得到哪些启示。

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病例介绍：61岁女性的“不速之客”：淋巴细胞悄然增多

本文报道了一例61岁女性患者。患者4年前体检发现无症状性低度淋巴细胞增多（WBC 19,900/μL，淋巴细胞计数12,500/μL），当时诊断为“慢性淋巴细胞白血病（CLL）”，并接受定期随访。

近期患者病情加重，出现乏力、全身多发淋巴结肿大、皮疹等表现。查体发现患者有广泛的淋巴结肿大，皮肤可见结节状、斑丘疹样皮疹，并伴红皮病样改变，累及体表面积约10%。血常规示轻度正细胞性贫血（HGB 11g/dL）及明显白细胞增多（WBC 333，000/μL），白细胞分类以淋巴细胞为主（296，000/μL），同时可见少量单核细胞增多（2080/μL），无左移及白细胞幼稚象。外周血涂片可见大量碎裂细胞，以及异型的小到中等大小的成熟淋巴细胞。LDH升高（564 IU/L，正常值<320）。
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图1：外周血涂片染色，a、b分别为放大20倍与60倍

诊疗经过：谜团重重：当疾病戴上“马甲”

入院后患者病情进展迅速，出现剧烈乏力、呼吸困难，皮疹加重，胸腔积液、腹水，吞咽困难及腹痛等。CT示脾大（15*10cm），腹膜后及脾门、肝门处多发肿大淋巴结，最大者达3.5*2cm。
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图2：胸片示胸腔积液，腹部CT见肝脾肿大，胸部CT示肺门及纵隔淋巴结肿大

查阅患者4年前的病历，发现诊断CLL完全基于外周血淋巴细胞增多，当时并未行免疫表型检测。入院后立即补充流式细胞术检查，结果示存在CD2/3/4/5/7阳性的T细胞克隆，考虑T细胞淋巴瘤。

鉴于病情进展迅速，治疗组立即启动CHOEP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松）方案化疗，但疗效欠佳。进一步骨髓活检病理示弥漫浸润的小淋巴细胞，胞质少，核染色质致密，核仁不明显。免疫组化示瘤细胞CD2/3/5/7阳性，TCL1和TCRαβ阳性。结合临床表现和病理结果，诊断修正为T-细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）。
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图3：进一步的骨髓活检病理

停用CHOEP方案，改用阿伦单抗（抗CD52单抗）诱导治疗，患者很快达完全缓解，临床症状及皮疹消失。考虑到T-PLL预后差，建议行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）巩固治疗。然而仅2个月后，患者再次复发，对苯达莫司汀方案也无应答，最终病情恶化死亡。

寻根溯源：淋巴细胞增多的背后，隐藏着多少“杀机”？

本例患者最初被误诊为CLL，延误了诊治。早期诊断中存在以下问题值得反思：

单凭外周血淋巴细胞计数诊断CLL是不恰当的，应及时行免疫表型检测明确诊断；
即便初始免疫表型提示T细胞克隆，也应及时复查和深入分型（如TCL1、CD30等），以区分不同类型的T细胞白血病/淋巴瘤；
一旦发现疾病进展迅速，对常规治疗无应答等危险信号，应及时重新评估诊断，并调整治疗方案。

综上，淋巴细胞增多的鉴别诊断需依赖于形态学、免疫表型、分子生物学等多学科联合分析。除CLL以外，淋巴细胞增多还可见于滤泡淋巴瘤（FL）、毛细胞白血病（HCL）等多种淋巴系统肿瘤。对于疑似CLL的初治患者，应常规行免疫表型检测，尽早明确诊断。与CLL相比，T-PLL发病率更低，但病程更具侵袭性，中位生存期约1~2年，因此需要及时诊断和干预。T-PLL的免疫表型呈现出CD2/CD3/CD5/CD7阳性，CD1a/CD10/CD34阴性，另外TCL1高表达对诊断有重要提示意义。
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图4：除CLL以外，淋巴细胞增多还可见于滤泡淋巴瘤（FL）、毛细胞白血病（HCL）等多种淋巴系统肿瘤

治疗上，T-PLL初始应选用阿伦单抗单药或联合化疗，虽然缓解率高，但很难获得持久缓解，因此需尽早行allo-HSCT巩固治疗。然而由于移植供者数量有限，许多患者难以等到合适的供者。在本例中，诊断明确后虽然立即启动阿伦单抗治疗，但由于对该诊断的认识不足，行allo-HSCT的时机已然延误。

小结：莫让淋巴细胞增多成为诊断的“盲区”

对于原因不明的淋巴细胞增多，需警惕淋巴组织增殖性疾病的可能。免疫表型（流式细胞术）检测是鉴别良恶性淋巴细胞增多的关键。T-PLL是一种罕见的T细胞肿瘤，临床及形态学表现容易与CLL等疾病相混淆，容易漏诊。本病例也提示我们，面对疑似血液系统肿瘤时，单一检查手段往往难以满足诊断和鉴别诊断的需求，应将形态学、免疫学、分子生物学等多学科检测手段有机结合，才能避免误诊和漏诊的发生。

总之，淋巴细胞增多是一个模糊的实验室指标，背后隐藏着多种疾病的可能。对于病情进展迅速、对常规治疗耐药的淋巴细胞增多性疾病，需提高警惕，深入追踪病因。

考一考你：

一名60多岁IgG κ型多发性骨髓瘤男性患者，在接受自体干细胞移植、大剂量美法仑预处理和长期免疫调节剂治疗后，于移植39个月时出现全血细胞持续减少。外周血涂片发现异常淋巴样细胞，进一步骨髓活检示75%原始细胞，免疫表型为CD10+、CD19+、CD20+、CD22+、CD34+、CD79a+、TdT+、MPO阴性，以下最可能的诊断是？

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外周血图片和骨髓活检

最可能的诊断是？

A、继发B细胞急性淋巴细胞白血病
B、多发性骨髓瘤疾病进展
C、治疗相关性骨髓抑制
D、继发性骨髓增生异常综合征(MDS)
E、继发性急性髓系白血病(AML)

上期《寻根溯源丨玻璃体内注射甲氨蝶呤治疗B型淋巴细胞白血病一例》的答案为C

参考文献

Geres H, Krishnan N, Kotchetkov R. Delayed Diagnosis of T-Cell Prolymphocytic Leukemia: Approach to Chronic Lymphocytosis. Case Rep Oncol. 2023;16(1):568-576. Published 2023 Aug 2. doi:10.1159/000531592

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda