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寻根溯源丨对全反式维A酸耐药的急性早幼粒细胞白血病一例

05月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性早幼粒细胞白血病（APL）占所有急性髓系白血病的10%左右。典型APL多由15号和17号染色体易位t（15；17）导致PML-RARa融合基因形成。全反式维A酸（ATRA）联合蒽环类药物和三氧化二砷（ATO）是目前APL的标准治疗方案。然而，临床上偶尔会遇到一些罕见的APL变异型，其基因突变类型和对药物的敏感性与典型APL有所不同，因此需要采取个体化的诊断和治疗策略。2023年11月Case Reports in Oncology通过一个APL变异型的病例分享，系统讨论了APL变异型的诊断要点和诊疗策略。

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病例介绍：探秘APL的“变异”世界，从一例不寻常的病例说起

患者，男，66岁。主因“全身关节痛2月余，加重伴发热1周”就诊。既往体健，否认特殊药物服用史。查体：贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体未见异常。

初诊时实验室检查示（表1，t=1）：重度贫血（HGB 66g/L），白细胞轻度增高（11.1×10⁹/L），其中单核细胞占比明显增高（4.2×10⁹/L），血小板计数正常。外周血涂片可见早幼粒细胞及以上阶段粒细胞比例增高。自身抗体筛查阴性。全身PETCT未见明显肿瘤病灶，但示骨髓代谢增高。骨髓象：骨髓增生明显活跃，粒系比例增高，以中幼及以下阶段细胞为主，早幼粒细胞比例增高，形态相对正常；红系比例减低；全片巨核细胞51个，产板型占60%。诊断考虑慢性粒-单核细胞白血病（CMML）可能。予以糖皮质激素治疗，患者病情无明显好转。

表1：实验室检查

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随诊期间患者病情进展（表1，t=2），出现严重贫血（HGB 45g/L）、白细胞急剧增高（47.4×10⁹/L），以原始早幼粒细胞为主（13.27×10⁹/L），血小板减少（20×10⁹/L）。骨髓象：异常早幼粒细胞明显增多，胞核相对规则，胞质颗粒减少；红系比例减低，巨核细胞易见。细胞化学染色：POX阳性率98%，过氧化物酶阳性率87%。骨髓细胞流式细胞术免疫分型：异常细胞群约占有核细胞的72.8%，表达CD117、cMPO，不表达CD34、HLA-DR、CD56。染色体核型分析示：46，XY，t（11；17）（q23；q12）[9]/46，XY[11]。FISH及PCR检测均证实ZBTB16-RARa融合基因阳性，提示ATRA耐药型APL，最终诊断明确。
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图1：病情进展后骨髓细胞形态学和染色体核型分析

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图2：FISH检测证实ZBTB16-RARa融合基因阳性

诊疗经过：个体化治疗方案的制定与实施

面对这一罕见的APL变异型，治疗组没有选择常规的ATRA/ATO治疗，而是采用了以下治疗方案：

诱导治疗：常规DA方案（柔红霉素60mg/m² d1-3，阿糖胞苷100mg/m² d1-7）。
缓解后治疗：中剂量MA（米托蒽醌4mg/m² d1-3，阿糖胞苷1g/m² q12h d1-3）方案巩固2个疗程。
巩固治疗：考虑到本亚型预后欠佳，且患者年龄及一般情况允许，治疗组最终为患者实施了半相合异基因造血干细胞移植。预处理采用白消安+氟达拉滨方案，移植物抗宿主病预防采用环磷酰胺+他克莫司+吗替麦考酚酯。移植顺利，目前移植后1.5年，患者病情稳定，复查骨髓未见异常早幼粒细胞，供者嵌合率100%，移植物功能良好。

寻根溯源：ZBTB16-RARa阳性APL：独特的生物学特征与临床难题

本例患者初诊时外周血粒单核细胞增多，骨髓形态学倾向CMML-1，但免疫表型提示单核细胞比例并未明显增高。而随诊期间出现早幼粒细胞急剧增多，形态学可疑APL变异型，最终通过细胞遗传学和分子生物学检测确诊为ZBTB16-RARa阳性APL。

ZBTB16-RARa阳性APL是最常见的APL变异型，发生于11号染色体长臂2区3带（11q23）的ZBTB16基因（原称PLZF基因）和17号染色体长臂1区2带（17q12）的RARa基因易位，形成ZBTB16-RARa融合基因，导致白血病发生。ZBTB16蛋白在核内通过募集组蛋白去乙酰化酶等辅因子，抑制髓系分化相关基因的转录，ZBTB16-RARa融合蛋白能进一步加强这一抑制作用，从而导致粒细胞分化阻滞于早幼粒细胞阶段。

该亚型约占APL的1%，其早幼粒细胞的形态学特征与典型APL略有不同：胞核较规则、胞质颗粒较细，缺乏Auer小体，原始和早幼粒细胞胞质可见假Pelger样变。免疫表型上CD56阳性率可达67%。该类型对ATRA耐药，推测与ZBTB16-RARa融合基因下游的CRABPI过表达有关。因此，DA方案诱导治疗仍是首选，有学者报道加用去甲基化药物或组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能改善疗效。但由于发病率低，尚缺乏前瞻性研究数据。

尽管ZBTB16-RARa阳性APL对ATRA耐药，但蒽环类药物诱导缓解后，三氧化二砷（ATO）似乎并不能提供额外的生存获益。Lee等回顾性分析了17例ZBTB16-RARa阳性APL患者，11例接受了ATO治疗，中位随访55个月，总生存期与未接受ATO治疗的患者无统计学差异。推测可能与该基因变异导致ATO敏感性的关键靶点PML蛋白发生变化有关。

除了ZBTB16-RARa，还有少数APL变异型如STAT5b-RARa也对ATRA耐药。而其他一些融合基因如NPM1-RARa、NuMA-RARa等形成的APL则对ATRA敏感（表2）。因此，当临床怀疑APL时，RARa重排阴性或形态学不典型时，一定要及时送检FISH、PCR等进一步明确诊断，为后续个体化治疗提供依据。

表2：APL遗传变异和对ATRA治疗的易感性

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对于ZBTB16-RARa阳性APL的长期预后，目前尚无定论。Boyer等分析了16例患者，中位随访35个月，3年总生存率和无事件生存率分别为76%和63%。而本文报告的患者接受了异基因造血干细胞移植，移植后随访1.5年无病生存。考虑到该类型对常规治疗的耐药性和复发风险，移植可能是一种有前景的巩固治疗策略。但鉴于病例数少，还需要更多研究数据支持。

小结：整合诊断、精准治疗：应对APL变异型的“利器”

综上所述，ZBTB16-RARa阳性APL虽然发病率低，但与典型APL在诊断和治疗策略上均有差异，正确识别和诊断至关重要。与典型APL相比，该亚型具有以下特点：（1）早幼粒细胞形态学与典型APL略有差异，Auer小体少见；（2）免疫表型常表达CD56；（3）对ATRA和ATO耐药；（4）诱导治疗首选含蒽环类药物的方案；（5）异基因造血干细胞移植可能改善长期预后。在APL的诊疗中，整合形态学、免疫学、遗传学、分子生物学等多学科诊断手段至关重要，有助于及时明确诊断、实施个体化治疗，改善患者预后。

考一考你

一位4岁男孩患有复发性B细胞急性淋巴细胞白血病，双眼受累严重影响生活质量。在姑息治疗背景下，下列哪项检查最值得尝试？

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图1：患儿双眼假性脓肿

下列最值得尝试的治疗措施是：

A. 前房内注射甲氨蝶呤
B. 玻璃体腔内注射甲氨蝶呤
C. 局部放疗
D. 全身化疗

上期《寻根溯源丨24岁原发难治性急性髓系白血病伴中枢神经系统白血病一例》答案为D

参考文献

Castelijn DAR, Sijm G, Venniker-Punt B, Poddighe PJ, Wondergem MJ. An Acute Promyelocytic Leukemia Resistant to All-Trans Retinoic Acid: A Case Report of the ZBTB16::RARa Variant and Review of the Literature. Case Rep Oncol. 2023;16(1):1443-1450. Published 2023 Nov 23. doi:10.1159/000534862

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda