首页 > 文章详情

【Leukemia】欧洲MCL网络Ⅲ期研究：探索硼替佐米联合R-HAD方案在R/R MCL中的疗效与安全性

05月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管在过去二十年中，随着含大剂量阿糖胞苷的强化一线治疗以及利妥昔单抗维持治疗的广泛临床应用，套细胞淋巴瘤（MCL）的预后得到了显著提升。然而迄今为止，MCL仍无法完全治愈，复发/难治性（R/R）MCL患者的生存期很短，对于部分患者，目前的治疗选择主要包括传统化疗，如R-BAC方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷）和靶向治疗（如BTK抑制剂）及CAR-T细胞治疗。然而，缓解期大多很短，首次复发后的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为7~25个月和2~3年，尤其是早期复发患者的生存期更短。

为改善R/R MCL患者预后，欧洲套细胞淋巴瘤网络设计了一项随机Ⅲ期研究，纳入unfit或之前接受过大剂量化疗序贯自体干细胞移植的患者，评估了在利妥昔单抗联合大剂量阿糖胞苷和地塞米松（R-HAD）基础上，加入硼替佐米（B）的疗效和安全性。该研究结果近日已发表于Leukemia杂志。

图片2.png

这是一项随机、平行组、多中心、国际性、开放标签的Ⅲ期临床试验。纳入了根据WHO分类组织病理学确诊为MCL、ECOG评分为0~2、器官功能正常、既往接受过1~3线淋巴瘤治疗的成人患者。

从2012年5月至2016年12月，共有128例患者随机分配至R-HAD+B组（n=64）或R-HAD组（n=64）。由于招募人数不足，随机化被提前终止。R-HAD+B组中的一例患者被诊断为边缘区淋巴瘤，并从主要分析中排除。改良意向治疗（mITT）患者的中位年龄为70岁（41~85岁）。两组的基线特征相当。

缓解率

在诱导治疗结束时，R-HAD+B组和R-HAD组分别有38例（63%）和29例（45%）患者达到总体缓解（ORR；P=0.049）。R-HAD+B组的3例患者在诱导治疗后未进行分期。与R-HAD组相比，R-HAD+B组中更多的患者达到了CR/CRu（42% vs. 19%，P=0.0062）。在接受R-HAD+B和R-HAD治疗的患者中，分别有22%（n=14）和30%（n=19）在两个周期后仅达到SD，其中分别有11例和6例患者停止了治疗。所有在两个周期后PD的患者（R-HAD+B组：n=4，R-HAD组：n=13）均停止了研究性治疗。总的来说，R-HAD+B组和R-HAD组分别有68%和55%的患者接受了完整的4个周期的免疫化疗。

表1.缓解率

图片3.png

至事件结局

截至数据截止日期，mITT患者的中位随访时间为41个月。R-HAD+B组的中位至治疗失败时间（TTF）比R-HAD组更长（12.0 vs. 2.6个月）。在107个治疗失败事件（R-HAD+B组51个，R-HAD组56个）和5%的显著性水平下，估计的后验概率仅为51.3%。

数据截止日期后，进行了一次非计划的数据更新，并在R-HAD+B组中记录了另外一例治疗失败事件。所有后续分析均使用此最终数据集进行。这一事件导致MIPI调整后的风险比（aHR）为0.69（中位TTF：12 vs. 2.6个月，P=0.089）。在符合方案分析中发现，R-HAD+B组的治疗效果略大，中位TTF为13.0个月，而R-HAD组为2.6个月（aHR 0.61）（图1）。
图片4.png

图1.两组的至治疗失败时间

R-HAD+B组的PFS在数值上比R-HAD组更长（中位PFS：15.4 vs. 9.2个月，aHR 0.75）。在符合方案分析中，R-HAD+B的治疗效果具有统计学意义(中位PFS：16.3 vs. 7.4个月，aHR 0.56)。在获得缓解的患者中，R-HAD+B组和R-HAD组的中位DOR分别为20.7个月和13.5个月（aHR 0.74）。两组中首次复发时接受治疗的患者的中位DOR（23.2个月和19.3个月；P=0.57）长于晚期复发的患者（9.2个月和4.7个月；P=0.79），治疗组之间无显著差异。

R-HAD+B组与R-HAD组的中位OS无显著差异（30.7个月 vs. 35.0个月，aHR 1.04）（图2）。
图片5.png

图2. 两组的PFS和OS

亚组分析

与R-HAD组相比，R-HAD+B组的中位TTF在>65岁的老年患者（12.8 vs. 2.5个月，aHR 0.48；P=0.0097)、既往未接受过大剂量阿糖胞苷治疗的患者(16.0 vs. 2.2个月，aHR 0.64，P=0.20)、以及既往未接受过ASCT的患者(12.7 vs. 2.2个月，aHR 0.52，P=0.026)中得到显著延长。

毒性

大多数患者（R-HAD为98%，R-HAD+B为100%）在治疗期间至少出现过一次不良反应（1~4级）。血液学毒性仍是两组中最常见的不良事件，而R-HAD+B组出现3级或4级血小板减少症（76% vs. 62%）、中性粒细胞减少症（65% vs. 49%）、白细胞减少症（57% vs. 38%）和淋巴细胞减少症（56% vs. 37%）的比例略高于R-HAD组。

R-HAD+B组和R-HAD组分别有17次和6次需要减少剂量，其中大部分与阿糖胞苷有关。在R-HAD+B组中，与毒性相关的剂量减少与阿糖胞苷有关的有12例，与硼替佐米有关的有7例。未报告与治疗相关的死亡原因。R-HAD+B组和R-HAD组分别有5例和4例患者在研究治疗后未接受进一步治疗而死亡。在R-HAD+B组中，2例患者死于PD，2例死于继发性恶性肿瘤，1例失访，死因不明。在R-HAD组中，3例患者因PD而死亡，1例患者因原有小细胞肺癌而死亡。在接受后续淋巴瘤治疗后死亡的61例患者中，大多数（37例）死于淋巴瘤进展。

总结

硼替佐米与R-HAD免疫化疗联合使用在R/R MCL患者中显示出一定的疗效，特别是在某些特定亚群中。与R-HAD组相比，R-HAD+B组在TTF和PFS方面表现出数值上的改善。此外，R-HAD+B组在ORR和CR率方面优于R-HAD组。在年龄大于65岁、未接受过大剂量阿糖胞苷治疗以及未接受过ASCT的患者中，R-HAD+B组的TTF更长。毒性方面，尽管R-HAD+B组的血液学毒性略高，但两组之间的差异无统计学意义，且未观察到与治疗相关的死亡。

总之，本研究为硼替佐米联合化疗在R/R MCL患者中的潜在作用提供了进一步的证据，并支持将其作为挽救治疗方案进行进一步研究，尤其是在BTK抑制剂不可用的情况下。

参考文献

Fischer L, et al. The addition of bortezomib to rituximab, high-dose cytarabine and dexamethasone in relapsed or refractory mantle cell lymphoma—a randomized, open-label phase III trial of the European mantle cell lymphoma network.Leukemia . 2024 Apr 27. doi: 10.1038/s41375-024-0.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda