对于需要挽救生命的重症晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，目前尚无针对p.C797S突变靶向药物的临床研究证据，p.C797S突变已知可导致第三代EGFR-TKI获得性耐药。本报道旨在探索奥希替尼治疗进展后出现获得性EGFR p.C797S突变的潜在治疗策略，以期为此类患者未来治疗选择提供一定依据。本文两例EGFR敏感突变NSCLC患者接受奥希替尼治疗并出现疾病进展，五线治疗前基因检测结果显示EGFR p.C797S突变，后续给予布格替尼联合西妥昔单抗，患者症状得到改善，且总生存期得到适度延长[1]。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院于慧医生、张宁医生和刘娟娟医生进行点评，以期为经多线治疗进展后此类患者的治疗提供参考。
病例1
图1 病例1治疗流程图
1名57岁非吸烟男性于2016年检查时发现肺部阴影，随后经病理学诊断证实为IIIA期左肺腺癌。患者左肺腺癌根治术后接受辅助培美曲塞/顺铂（AC）治疗4周期，无病生存期（DFS）为12个月。2018年，MRI检测发现肝脏肿块，活检结果提示可能为转移性肺腺癌，患者接受经肝动脉栓塞化疗和射频消融治疗肝转移瘤。基因检测提示EGFR 19del和ALK融合，患者接受埃克替尼和克唑替尼治疗。因胃肠道不良事件而停用克唑替尼。一线埃克替尼治疗后患者达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）为10个月。2020年患者发生疾病进展，并接受贝伐珠单抗/AC作为二线治疗。基因检测结果显示EGFR T790M突变阳性，三线治疗给予奥希替尼。随访时发现肝脏转移有明显应答，直至2022年3月发现肝脏转移和淋巴结肿大，患者再次发生疾病进展。2022年4月至10月，患者接受安罗替尼和奥希替尼作为四线治疗。治疗期间使用降压药物治疗高血压，一直保持疾病稳定。2022年10月28日，PET/CT和MRI扫描显示肺结节、左肺门淋巴结增生、广泛肝转移和可能的腹膜转移（图2），肝脏病灶活检提示起源于低分化肺腺癌的转移性病变。为寻求潜在的治疗机会，患者接受第二代测序（NGS）。肝脏活检组织样本NGS结果提示EGFR 19del/p.T790M/cis-p.C797S三重突变。同时检测到TP53 p.K132R突变。因三重突变无标准方案可用，经查阅国内外文献并经患者知情同意和要求，于2022年11月11日开始接受五线布格替尼（第1周90mg，QD，后递增至180mg）联合西妥昔单抗（第1天600mg，后400 mg，QW）靶向治疗。治疗后患者的胆红素水平和癌胚抗原水平下降。直至2023年1月，患者发生胃肠道疾病，随后死亡。
图2 病例1接受5线治疗前后的影像学变化
图3 病例1生物标志物水平随时间的变化
病例2
图4 病例2治疗流程图
一名57岁非吸烟男性发现左下肺结节（11mm）和纵隔淋巴结肿大（19.7 mm × 26.7 mm），PET/CT结果提示转移。2020年6月给予患者2周期新辅助帕博利珠单抗联合化疗。2020年8月10日患者接受微创肺叶切除术及淋巴结清扫术，并确诊为腺癌。基因检测显示EGFR p.L858R和TP53 外显子5突变，免疫组化结果显示PD-L1阴性。术后诊断为ypT1bN0M0、IA 2期，患者DFS为12个月。2021年8月10日随访发现术后改变，左锁骨上活检病理结果提示肺腺癌复发。2021年8月患者接受一线奥希替尼（80 mg/天）治疗，PFS为9个月。2022年4月的随访结果提示可能转移。后续二线、三线患者接受了替雷利珠单抗联合培美曲塞/顺铂、白蛋白紫杉醇+顺铂、贝伐珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗、安罗替尼+白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗、安罗替尼+替雷利珠单抗。2022年12月14日，PET/CT结果发现广泛双侧肺转移，左侧肾上腺病变和多个淋巴结转移，其中最大病灶位于右侧锁骨上区（4.1 × 4.5cm），并观察到潜在脑转移。患者于2022年12月15日和2023年1月11日接受四线优替德隆治疗（47mg，每日一次，共5天）。2023年2月患者出现神经系统症状，于2月14日接受立体定向脑部放射治疗。免疫组织结果显示多个生物标志物阳性，包括ERBB2（3+）过表达。2023年2月20日进行的NGS结果提示EGFR p.C797S（29.2%）、EGFR p.L858R（61.54%）和其他突变，且伴ERBB2扩增。患者于2月16日开始接受布格替尼治疗，剂量从90 mg递增至180 mg，患者于3月2日-4月27日开始接受布格替尼联合西妥昔单抗治疗，联合吡咯替尼靶向治疗，直至5月6日。治疗后声音嘶哑和咳嗽症状得到改善，肿瘤缩小，疗效评估为疾病稳定（图5）。CEA和其他肿瘤标志物水平未显示出明显下降。
图5 病例2接受5线治疗前后的影像学变化
专家点评
第一/二代EGFR-TKI的常见耐药机制是p.T790M突变，约占50%。第三代EGFR-TKI奥希替尼可与p.C797突变形成共价键而克服获得性p.T790M耐药突变，因此奥希替尼可用于第一/二代EGFR-TKI治疗进展后T790M突变晚期NSCLC。奥希替尼也可用于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗，用于不同线数时表现出不同的耐药机制，常见耐药机制包括EGFR依赖型耐药突变例如p.C797X、p.C797S突变和旁路信号通路激活突变例如MET扩增、ERBB2基因变异以及其他耐药机制例如小细胞肺癌组织学类型转化。
目前临床实践中，奥希替尼是EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的常见治疗选择，但治疗期间出现获得性耐药是不可避免的问题，临床治疗也面临挑战。有研究显示，EGFR trans-p.C797S突变或可从第一代联合第三代EGFR-TKI治疗中获益，但EGFR cis-p.C797S突变对目前可用EGFR-TKI应答不佳。在本报道中，五线治疗前基因检测结果显示两例患者均存EGFR p.C797S获得性耐药突变，随后均接受了布格替尼联合西妥昔单抗治疗，总体上治疗后患者的症状得以改善，疗效评估为疾病稳定，生存期得到适度延长；而且从基因检测结果可见，两病例均携带三重突变，分别为EGFR 19del/EGFR p.T790M/cis-p.C797S和EGFR p.L858R/EGFR p.C797S/ERBB2扩增。这提示布格替尼联合西妥昔单抗或可作为EGFR p.C797S突变、经多线治疗进展的危重晚期NSCLC患者的潜在治疗方案。
EGFR敏感突变主要包括EGFR外显子19缺失突变（62%）和p.L858R点突变（38%）两大类型，约占所有EGFR敏感突变的90%。亚洲人群中EGFR敏感突变是较庞大的一类患者群体，在晚期NSCLC患者中的发生率约为40-50%，此类患者的初始治疗方案为EGFR-TKIs，其中第三代EGFR-TKI是临床实践一线治疗领域或经第一/二EGFR-TKI治疗进展后出现T790M突变患者的优选方案，能为患者带来较好的疗效和获益。然而第三代EGFR-TKI治疗进展后患者缺少更有效的治疗选择，基于耐药机制指导的后续精准治疗决策是目前也将是未来很长一段时间内需要探索的领域。
本报道重点关注了两例需要挽救生命的危重型、经多线治疗、几乎无治疗方案可用的晚期NSCLC患者。经多线治疗后两病例分别携带EGFR 19del/EGFR p.T790M/cis-p. C797S和EGFR p.L858R/EGFR p.C797S/ERBB2扩增三重突变，两例患者均在五线治疗时接受了布格替尼联合西妥昔单抗治疗，且在接受治疗后，患者相关临床症状改善，疗效评估为疾病稳定，总生存期得到延长。两病例治疗过程及治疗结果提示，布格替尼联合西妥昔单抗为危重晚期NSCLC患者提供了潜在的、有效的治疗选择；尤其提示在因p.C797S突变导致获得性耐药的晚期NSCLC中（即使携带三重突变），布格替尼联合西妥昔单抗仍显示出可观的疗效和较好的生存获益。根据既往多项回顾性分析结果，布格替尼联合西妥昔单抗能一定程度上提升奥希替尼治疗进展后晚期NSCLC患者的疗效和PFS获益，有潜力成为此类患者的有效治疗方案。大型前瞻性临床研究的开展往往始于病例报道或回顾性分析中的早期发现以及后续深入的理解和探索。非常期待未来开展大型研究或前瞻性临床研究以继续探索布格替尼联合西妥昔单抗在奥希替尼治疗进展后尤其是p.C797S突变介导的获得性耐药患者中的疗效和安全性，同时非常期待生物学机制方面的探索，以帮助我们更好地理解这种联合方案具有较好疗效的深层原因和背后机制。
结合病例的治疗过程可见，病例1患者经多线治疗后呈现三重突变，在目前无标准治疗方案可用的情况下，经布格替尼联合西妥昔单抗治疗后，胆红素水平逐步下降，总生存期延长约2个月。这提示该联合方案在三重突变患者中的可行性和有效性。病例2接受一线奥希替尼治疗发生疾病进展，二线接受7个月化疗出现广泛进展，淋巴结活检提示EGFR p.L858R/EGFR p.C797S/ERBB2扩增三重突变，患者接受布格替尼联合治疗后症状得到改善。两病例治疗过程提示，在需要挽救治疗的重症晚期NSCLC患者中，布格替尼联合西妥昔单抗在EGFR p.C797S突变介导的第三代EGFR-TKI治疗进展患者且携带三重突变患者中显示出有效性和可行性，可作为临床参考。
本文报道的两例危重、经多线治疗的晚期NSCLC患者，临床实践中几乎无治疗方案可用，为争取潜在的治疗机会，患者进行了基因突变检测，结合检测结果、相关文献报道和患者意愿，临床医生予以这两例患者布格替尼联合西妥昔单抗治疗，而治疗后患者症状得到缓解、胆红素水平下降、生存期得到延长，治疗结果令人满意也在意料之中。既往有回顾性研究显示[2]，在15例奥希替尼治疗进展后出现EGFR p.L858R, EGFR 19del/p.T790M/ EGFR cis-p.C797S三重突变的患者中，分别有5例、10例患者接受布格替尼联合西妥昔单抗、化疗±贝伐珠单抗，结果显示布格替尼组的客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS为14个月，而化疗组的ORR为10%，DCR为60%，中位PFS为3个月。另有临床前研究也显示出布格替尼联合西妥昔单抗在体内和体外具有抑瘤活性[3]。同样有真实世界研究提示了联合布格替尼方案可延长三重突变患者的PFS[4,5]。这些证据共同提示布格替尼联合西妥昔单抗在奥希替尼治疗进展后的患者中显示出可行性，未来需要开展大样本量及前瞻性研究以进一步验证疗效，期待未来临床研究结果能为这类患者的治疗提供更有力的研究证据。
复旦大学附属肿瘤医院闵行院区 主治医师
复旦大学，硕士研究生
擅长领域：擅长胸部肿瘤、恶性淋巴瘤等肿瘤的常规诊疗，恶性肿瘤脑膜转移的诊治，及静脉输液港植入术等；发表SCI及论文数篇。
复旦大学附属肿瘤医院闵行院区 胸部肿瘤综合治疗组 负责人
上海市女医师协会肺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会CRPC青委会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤青委会委员
上海市抗癌协会原发不明专业委员会委员
中国医药教育协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海市闵行区医学会肿瘤专业委员会委员
上海市闵行区骨干人才
负责市级，区级课题多项，发表SCI数篇。
擅长领域：擅长胸部肿瘤、恶性淋巴瘤等常见肿瘤的精准治
疗；超声以及CT引导下的肿瘤穿刺活检术。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师医学博士
上海市女医师协会肺癌专委会 副秘书长
上海市抗癌协会食管癌专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会 委员
中国抗癌协会患者教育专家委员会 委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会 委员
上海市抗癌协会转化医学专委会 委员
主持国家自然科学基金
在JTO、JOCR、Frontier in Oncology等杂志以第一或通讯作者发表SCI论文
在新药审评中心（CDE）参与评审新药并入选国家新药审评专家库
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