为提升乳腺癌诊疗水平，促进与国际乳腺癌领域专家交流，打造碰撞理念的中青年学术交流平台，“愈见新力量-乳腺癌中青年专家国际交流学院”系列栏目隆重推出。栏目着眼于乳腺癌诊疗的热点难点问题，打造差异化学术平台，激发新的学术思维。第二季第二期会议特邀美国德克萨斯大学圣安东尼奥安德森癌症中心Virginia Kaklamani教授参与，汇聚多位乳腺癌中青年专家，共同聚焦乳腺癌CDK4/6抑制剂及免疫治疗新进展。
2023 SABCS早期乳腺癌诊疗进展
Virginia Kaklamani教授首先围绕SABCS 大会上的最新进展进行了分享。NATALEE研究是一项针对早期HR+乳腺癌辅助治疗的研究，旨在评估瑞波西利联合内分泌治疗（ET）相较于ET辅助治疗HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者的疗效和安全性。
2023 ASCO大会发布了NATALEE研究的初步结果，而在2023 SABCS大会上公布了最终的无侵袭性疾病生存（IDFS）分析结果。在最终的 IDFS 分析中，接受瑞波西利治疗的患者组表现更好，生存曲线在早期即分离，随着随访时间延长，这种分离趋势持续存在。
然而，临床上需要关注这项研究可能存在的问题，即入组了风险较低的患者。因此，研究者进一步分析了疾病分期为II期和III期的患者，发现两组患者都显著受益于瑞波西利治疗特别是在III期患者中，绝对获益更高。此外，在II期乳腺癌患者中也观察到明显的组间差异，即生存获益偏向于瑞波西利治疗组。N0患者群体中也观察到了类似的趋势，瑞波西利治疗组的 IDFS 实现了 3% 的改善，并且远处无病生存率也显著提高。
这些结果非常鼓舞人心，显示了CDK4/6抑制剂明显的治疗效果。但是，我们需要更多时间对这些结果进行全面评估。基于当前数据，可以肯定地说，在早期 HR 阳性乳腺癌患者中，瑞波西利具有显著疗效，如同阿贝西利一样，我们应该考虑将其纳入早期乳腺癌的治疗方案。
目前，临床上CDK4/6 抑制剂还面临的一个问题是，它们对哪些分子亚型起作用。已有多项研究表明，在转移性乳腺癌中，Luminal A 型、Luminal B 型以及 HER2 阳性乳腺癌都可以从阿贝西利中获益。
Nicholas Turner 教授牵头的 MonarchE 研究是在早期乳腺癌辅助治疗中首次尝试使用 CDK4/6 抑制剂。这项研究发现，Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 富集型甚至 Basal 型的患者都能够从阿贝西利治疗中获益。
另一个关键发现是基因突变的影响。一些突变型（如 PIK3CA 突变、TP53 突变和 CCND1 扩增）能够更显著地获益，而对于 MYC 扩增的患者，需要进一步评估其对阿贝西利治疗的反应。
总体而言，无论患者内在的分子亚型如何，只要患者的乳腺癌表达 HR 阳性，阿贝西利治疗都能带来更大的益处。口服雌激素受体降解剂（SERD）的研究也是一个重要的领域。多项临床试验正在评估 Elacestrant 和 Imlunestrant 在早期乳腺癌的疗效。这些临床试验的结果将进一步丰富我们对乳腺癌治疗的了解，并有望为患者提供更多个性化的治疗选择。这些都是乳腺癌领域令人振奋的进展，我们期待着未来能够见证更多突破性的治疗方案的出现。
免疫治疗时代早期乳腺癌系统治疗进展
深圳市人民医院胡泓教授探讨了免疫治疗时代如何优化早期乳腺癌全身治疗。首先，针对TNBC。以往的研究表明，在使用EC-T方案时期，TNBC患者的病理完全缓解率（pCR）约为35%。引入铂类化疗后，pCR率提高至55%左右，并且无事件生存（EFS）也得到显著改善。
关于免疫疗法在这一领域的效果，KEYNOTE-522研究为我们提供了一些答案。这项研究针对高风险TNBC患者进行了随机分组，研究结果显示，在卡铂联合ACT方案中加入帕博利珠单抗可以将pCR率提高至近65%，这是一个令人振奋的结果。
另外，即使是PD - L1阴性的患者也可能从帕博利珠单抗治疗中获益。随着三年的随访数据分析，该研究显示加入帕博利珠单抗可以带来约7.7%的EFS绝对获益，随后的研究结果更令人震惊，显示高达9%的EFS绝对获益。
然而，在免疫疗法时代，我们仍然面临着一些未解决的问题，尤其是在TNBC方面。我们需要进一步研究确定联合免疫治疗时化疗方案是否完善，以及实现了pCR后是否仍需要进行术后免疫治疗等问题。一些研究尚未达成一致的结果，我们期待未来更多的研究成果解答这些问题。
对于HR+/HER2-早期乳腺癌，最新的研究显示在使用免疫疗法后，pCR率能够提高8%到10%，这对于这个患者群体来说是非常重要的进展。但是，我们还需要进一步了解pCR如何转化为EFS效益以及寻找潜在的生物标志物，表征对免疫治疗的反应。总之，免疫治疗在乳腺癌治疗中具有重要作用，期待未来更多研究的结果以改善乳腺癌患者的预后。
讨论环节
ctDNA与乳腺癌复发风险有何关联？
Virginia Kaklamani教授：尽管我们了解ctDNA在预后评估中的重要性，但其预测价值尚不明确。我们急需展开一项研究，收集相关信息以确定在乳腺癌患者中是否有必要进行ctDNA检测。
根据KEYNOTE-522研究和KEYNOTE-756研究的结果，蒽环类药物为何能提高免疫治疗的疗效？
Virginia Kaklamani教授：免疫治疗是否需要加入蒽环类药物以提高疗效，目前仍存有疑问。总体而言，给予更多化疗治疗应当提高pCR率。因此，我认为这并非蒽环类药物的单一效应。实际上，pCR的提高可能仅是由于使用更多化疗药物所致，而不仅仅是蒽环类药物的影响。
IMpassion 030研究未能得到阳性结果，新辅助免疫联合化疗能否实现pCR？
胡泓教授：该研究入组的患者群体具有过度均匀的特点。我认为，若能够着重关注那些存在较高风险且可能存在残留病灶的患者，并采用新辅助化疗联合免疫治疗，可能会呈现出不同的治疗结果。这种现象部分原因可能是患者体内依然存在肿瘤细胞，因此，利用免疫疗法能够激活更多的CD8+T细胞。这些CD8+T细胞能够在患者体内持续存在，甚至延续至手术过程，这或许可以解释为何新辅助免疫治疗带来的获益大于辅助治疗。
Virginia Kaklamani教授：我认同胡泓教授的观点，即只有在肿瘤仍然存在时，免疫反应才会被触发。在解读这项研究时，有些人可能会得出阿替利珠单抗的疗效不及帕博利珠单抗的结论，然而，我对此持不同看法。事实上，阿替利珠单抗已经积累了大量的正面研究数据，其看似较差的表现可能仅仅是因为缺乏残留的肿瘤，导致难以产生免疫反应。
在实现pCR之后，还需要再进行免疫治疗吗？
Virginia Kaklamani教授：基于KEYNOTE-522研究的数据，表明在pCR后或许并不需要进行免疫治疗。需要明确的是，该研究的目的并非是评估这一点。当比较辅助治疗组和新辅助治疗组的不良事件时，观察到辅助治疗组的副作用较少，因此在临床实践中普遍选择进行辅助治疗。然而，若患者的耐受情况较差，会立即考虑停止辅助治疗。
哪些患者需要接受新辅助化疗联合免疫治疗的方案？
Virginia Kaklamani教授：对于高风险患者，我倾向于使用免疫联合化疗方案，但会对化疗耐受性进行评估。如果需要中止某种化疗药物，我将迅速做出决策，以确保患者尽可能接受完整的化疗。若观察到患者出现较多副作用，会考虑停用卡铂，转而采用紫杉醇和AC方案。
肿瘤负荷较高的Luminal型患者能否接受免疫联合化疗？
Virginia Kaklamani教授：不仅仅是高风险的Luminal型患者，还有Basal型、免疫富集的HR+患者均可能会受益。要关注患者是否存在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。如果HR+乳腺癌中存在TILs，免疫治疗可能会奏效，但并非对所有患者都有效。
免疫联合化疗病人前期可能耐受性良好，但后续使用蒽环类药物时，无法耐受怎么办？
Virginia Kaklamani教授：对于化疗剂量，通常会考虑降低。在中国，我了解到许多医生仅给予九成的剂量。相比之下，我们通常会使用100%的剂量。但是，中国患者与白种人患者之间存在一些差异。因此，若有必要，我会迅速将剂量降至80%。
对于免疫环境为“热肿瘤”的患者，能否减少化疗药物？
Virginia Kaklamani教授：我也有类似的看法，特别是对于HR阳性乳腺癌。因为pCR的获益未必能转化为EFS获益。在这些患者中，我不认为pCR是70%或60%有实质性差异。然而，在三阴性乳腺癌中，这一比例可能会产生较大的差异。因此，重点是尝试给肿瘤一些免疫刺激，或许能够减少化疗的使用。在KEYNOTE-756和CheckMate-7FL临床试验中，都使用了三种化疗药物。期待这将成为后续针对免疫敏感的肿瘤的标准方案，以增加免疫治疗的获益水平。
如何看待NATALEE研究中，N0患者也能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益，以及对于N0、II期，Ki67大于20%的患者，是否应该使用CDK4/6抑制剂治疗？
Virginia Kaklamani教授：如果一个患者的复发风险高达50%，那么这种治疗可能会面临较大挑战，难以获得显著获益。然而，对于复发风险仅为10%~15%的患者，通常可以从治疗中获得明显的益处。在NATALEE研究中，已经观察到了生存曲线的分离，表明患者在治疗中获得了一定程度的改善。然而，部分N0患者仍然存在较高的风险，对于这些高风险患者，个体化的治疗选择是至关重要的。
乳腺癌新辅助免疫治疗探索
中国医科大学附属第一医院王墨之博士随后分享了乳腺癌新辅助免疫治疗进展。新辅助治疗在乳腺癌治疗领域具有“开创先河”的意义，可以使患者达到降期手术、降期保乳，同时对后续治疗具有指导意义。
临床研究表明，在化疗开始前两周先使用程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂单药治疗，可能比同时开始所有治疗更有效。此外，加入检查点抑制剂治疗可能在特定患者中缩短化疗周期。
2023年有许多研究探索了免疫新辅助治疗在乳腺癌中的疗效，总体而言，免疫治疗作为新兴的治疗方案，为乳腺癌患者带来了新的希望。现如今，免疫治疗的应用时机不断提前，从开始用于无药可治的晚期患者，到用于晚期患者的一线治疗，再到用于早期患者手术后的辅助治疗乃至手术前的新辅助治疗。
随后，徐莹莹教授、Virginia Kaklamani教授、李俊杰教授、王坤教授、杨谨教授、胡泓教授等人围绕乳腺癌新辅助免疫治疗探索进行了激烈探讨。
总结
最后，徐莹莹教授对本次大会进行了总结。徐莹莹教授表示，2023年乳腺癌药物治疗的临床及转化研究取得了多项突破性进展，新的治疗理念也在不断涌现。本次会议围绕2023年早期乳腺癌诊疗最新研究进展进行了激烈讨论，带来良多收获，并引发了新的思考，有望进一步促进乳腺癌综合治疗水平的提高和抗肿瘤药物的发展，进一步延长患者生存时间，提高患者生活质量。
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