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黄贵年教授：泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）有望成为初治TP53突变MCL患者的治疗新选择

06月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前套细胞淋巴瘤（MCL）一线治疗中仍存在大量未满足的临床需求，其中包括传统治疗方案对年轻高危携带TP53突变的MCL患者疗效欠佳。因此，针对此类患者，应更加积极探索其他更有效的治疗方案。2023年美国血液协会（ASH）会议报道了一项泽布替尼联合奥妥珠单抗、维奈克拉（BOVen）治疗未经治疗的TP53突变MCL患者的Ⅱ期研究的安全性和有效性结果。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究中BOVen在TP53突变MCL患者中的应用前景进行深入解读，详情如下。

研究介绍

TP53突变MCL患者通常对免疫化疗的预后较差，中位无进展生存期（PFS）为0.9年，中位总生存期（OS）为1.8年。目前还没有针对这一高危人群的标准一线治疗方法。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和BCL-2抑制剂联合治疗对复发、难治性MCL（包括TP53突变患者）具有协同作用和活性。而伊布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉对复发和初治的MCL患者具有良好的耐受性和疗效。研究者假设，使用泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）治疗未经治疗的TP53突变 MCL或将具有同样好的疗效。

研究方法

在这项由研究者发起的多中心Ⅱ期试验（NCT03824483）中，纳入的是既往未接受过治疗，且存在TP53突变（任何变异等位基因频率）、ECOG PS ≤2、ANC >1、PLT >75、HGB ≥9（除非因MCL引起）的患者。主要研究终点为2年无进展生存（PFS）率。

研究结果

计划中的25例患者已全部入组（数据截止时间为：2023年5月15日）。患者中位年龄为65岁（29~82岁）；76%为男性（19/25）；包括各种组织学亚型（15例MCL、5例非结节性白血病和5例囊胚变异型）；所有患者为Ⅳ期（25/25）；按MIPI评分，68%的患者为高危，28%为中危，4%为低危；67%的患者为Ki67≥30%（14/21），33%为Ki67≥50%（7/21）；所有患者均伴有TP53突变，48%的患者伴有17p缺失。

治疗总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良反应（≥20%）主要为低级别且可控的，包括腹泻（52%）、中性粒细胞减少（28%）、输注相关反应（24%）、瘀伤（20%）、COVID-19感染（20%）、恶心（20%）、血小板减少（20%）和皮疹（20%）。≥3级的治疗相关不良反应为中性粒细胞减少（12%）、输注相关反应（8%）、COVID-19感染（8%）、腹泻（4%）、转氨酶升高（4%）、血小板减少但无出血（4%）和皮疹（4%）。

中位随访时间为16.1个月。研究中报告了5例疾病进展（PD）和4例死亡（图1）。所有死亡患者在死亡时均处于持续缓解期。最佳总体缓解率为95%（24/25），其中完全缓解（CR）率为88%（22/25）。在泽布替尼和奥妥珠单抗治疗后的C3期，68%（17/25）的患者达到了PET-CR，在第3周期后，5例患者转为PET-CR（图1）。

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图1.

1年的PFS率和总生存（OS）率分别为84%和96%。16个月的PFS率和OS率分别为75%和87%。年龄<65岁的患者（9例）16个月的PFS率和OS率均为100%。7例患者完成了24个治疗周期。其中，71%的患者（5/7例）达到CR且MRD阴性（停止治疗），29%的患者（2/7例）达到CR但MRD阳性（继续治疗）。在10-6 MRD敏感度水平下，23例患者中有7例（28%）在C3时达到MRD阴性，16例患者中所有患者（100%）在C13时达到MRD阴性。

研究结论

BOVen是一种耐受性良好的门诊治疗方案，对初治TP53突变MCL具有高缓解率和较高的MRD阴性率。BOVen的早期PFS和OS估计值与化疗免疫疗法在这一高危MCL亚群中的历史结果相比毫不逊色。基于这些数据，BOVen有望成为治疗TP53突变MCL的有效治疗选择。

大咖点评

黄贵年教授

主任医师

中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员

黄贵年教授：MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的难治愈特征，传统化疗方案效果非常有限。有文献报道，新诊断MCL患者中约10% NGS检测TP53突变阳性。而TP53突变MCL尚缺乏有效治疗手段，预后差，临床亟需高效低毒的治疗方案。

BTK抑制剂治疗MCL已有约10年的历史，首个BTK抑制剂伊布替尼虽具有良好的疗效，但由于脱靶效应，会引发高血压和房颤（AF）等不良事件。该项研究采用新一代BTK抑制剂泽布替尼+CD20单抗奥妥珠单抗+BCL-2抑制剂维奈克拉的无化疗方案，数据显示在TP53突变MCL中1年PFS率和OS率分别为84%和96%。年龄<65岁的患者16个月的PFS率和OS率均为100%，展现出高缓解率和较高的MRD阴性率。

总体而言，随着靶向药物的出现，MCL治疗模式由既往以免疫化疗为主的策略逐渐趋于低毒安全的治疗模式。MCL一线治疗遵循着寻找疗效和毒性的平衡方向优化，治疗策略也随之“个性化”，BOVen方案的研究进展则为MCL的治疗领域带来了新的启示。泽布替尼联合疗法在TP53突变患者中表现出了良好的缓解率和生存获益，为这类高危患者带来了新的治疗曙光。

参考文献

2023 ASH：738 A Multicenter Phase 2 Trial of Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax (BOVen) in Patients with Treatment-Naïve, TP53-Mutant Mantle Cell Lymphoma

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli