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曲氟尿苷替匹嘧啶作为一种新型口服化疗药物，凭借良好的疗效和安全性已于2019年在我国获批用于晚期结直肠癌患者的治疗，广泛应用于临床。本文分享来自2023年6月29日举办的“医路同行，问道溯源——消化肿瘤疑难病例”会上探讨的两个病例，两例患者均为年轻晚期结直肠癌患者，一、二线治疗疗效有限，接受苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）为基础的联合治疗方案获得长期获益，且不良反应轻微，生活质量良好。
本次大会主席广西医科大学附属肿瘤医院的梁嵘教授和云南省第一人民医院的张文静教授携手点评嘉宾，针对每个病例进行了精彩点评与深度探讨，为晚期结直肠癌的治疗带来借鉴和启迪。
病例一
曲氟尿苷替匹嘧啶三线及以上治疗，晚期直肠患者病情稳定近2年
病例汇报：赵文淘 教授 云南省肿瘤医院
病例点评：梁嵘教授 广西医科大学附属肿瘤医院
黄松华 教授 三明市第二医院
蒋兆定教授 钦州市中医医院
杨涛教授 大理白族自治州人民医院
病例介绍
1.患者基本情况
2.治疗经过
转化至二线治疗
三线治疗（2021-08至2022-05）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶55mg bid d1~5 d8~12 bid+贝伐珠单抗275 mg IV d1 q2w
疗效评价：SD
影像学检查：三线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，双肺多发转移瘤大致同前
无进展生存期（PFS）：10个月
四线治疗（2022-06至2023-06）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+瑞戈非尼，同时行肺部较大病灶微波消融
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶55mg bid d1~5 d8~12 bid+瑞戈非尼120 mg d1~21
疗效评价：SD
影像学检查：四线曲氟尿苷替匹嘧啶+瑞戈非尼治疗后，双肺多发转移瘤大致同前
3.病例小结
患者一线接受XELOX+贝伐珠单抗治疗6周期，期间行直肠全系膜切除，PFS 8个月；二线接受FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗，PFS 2个月；三线接受曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗，PFS达到10个月；四线接受曲氟尿苷替匹嘧啶+瑞戈非尼治疗，同时对肺部较大病灶行微波消融，目前PFS 已经达到1年，病灶依旧稳定，持续获益中。
专家点评
大会主席梁嵘教授 ：该病例内容精彩，思考深入，见解独到，具有颇多亮点。首先，多学科诊疗思维贯穿治疗全程，打破了学科壁垒，在有限医疗资源内找到曲氟尿苷替匹嘧啶和局部治疗等有效治疗方法。其次，整个治疗过程规范，严格按照指南或现有研究证据制定治疗方案，做到药尽其用，为患者带来生存获益。此外，患者后线治疗使用曲氟尿苷替匹嘧啶联合方案，口服药物治疗为主，可以保持正常生活，充分保障了患者生活质量。
点评嘉宾黄松华教授 ：该病例令人受益匪浅，整体治疗规范，融入多重思考。患者的姑息治疗理念应贯穿于治疗全过程中。此外，晚期患者也可以做转化，达到无病状态（NED）。后线治疗中，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗或瑞戈非尼取得了良好治疗效果。如果病情再次发生进展，可以试用免疫、新型靶点药物等，也可以使用FOLFIRINOX再挑战。
点评嘉宾蒋兆定教授 ：病例中药物的应用为临床医师提供了很好的借鉴。患者治疗3年余，目前四线治疗依旧处于疾病稳定状态，融汇多学科诊疗和多种治疗方法，全身+局部治疗模式值得学习，这种模式为患者带来了生存和生活质量的获益。后续，经过充分评估可考虑免疫治疗作为四线治疗进展后的选择。
点评嘉宾 杨涛教授：该病例十分精彩，带来极大启发，整个过程体现MDT理念，综合治疗使患者获得长期获益。患者二线治疗后疾病进展，且二线方案不良反应较重，三线应用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗取得10个月的PFS，四线跨线治疗又取得了12个月的PFS，显示出曲氟尿苷替匹嘧啶的治疗优势，数据令人振奋。且方案无严重不良反应，安全性良好，患者生活质量高。三线以上治疗无标准，可根据患者状态和分子分型进行其他靶向药物或免疫治疗等探索。
病例二
晚期结肠癌多线治疗频进展，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案获得疾病长期控制
病例汇报：谢明智教授 广西医科大学附属肿瘤医院
病例点评：张文静教授 云南省第一人民医院
池元龙教授 三明市第一医院
潘登教授 广西自治区人民医院
文政琦教授 昆明医科大学第一附属医院
病例介绍
1.患者基本情况
2.治疗经过
手术至二线治疗
三线治疗（2022-09至2023-04）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗（8周期），期间行腹部转移瘤放疗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶35mg bid d1~5 d8~12 bid+贝伐珠单抗400mg d1
疗效评价：SD
影像学检查：曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，腹壁、脾脏转移瘤较前变化不大，腹腔转移瘤部分增大，部分变化不大
2023-05至今
方案调整为：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗+特瑞普利单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶35mg bid d1~5 d8~12 bid +贝伐珠单抗400mg d1 +特瑞普利单抗240mg d1
PFS：＞9个月
不良反应：无
3.病例小结
患者姑息手术后行XELOX姑息治疗，疗效不佳。之后接受伊立替康+雷替曲塞+西妥昔单抗二线治疗出现肝损害，患者拒绝行静脉化疗，行1周期呋喹替尼治疗。转院就诊后，未见明确肿瘤进展依据，建议继续予西妥昔单抗联合以伊立替康为主的方案姑息性化疗，更改为XELIRI+西妥昔单抗疗效不佳。三线使用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗并同时加用放疗局部治疗获得疾病稳定，部分病灶具有增大趋势后再联合免疫治疗，目前PFS已经达到9个月，病灶依旧稳定，且无不良反应发生。
专家点评
大会主席张文静教授 ：当下，针对肿瘤患者尤其是晚期结直肠癌患者的治疗，多学科诊疗（MDT）理念应贯穿患者诊疗全程。随着各学科的不断发展，临床上内外科不断融汇，不同学科之间相互学习借鉴，以期为患者带来更为个体化的治疗和更好的临床获益。该例患者在术后的姑息一线治疗中，仅采用4周期XELOX单纯化疗方案的治疗力度不足，且疗效不佳；后续二、三线治疗逐渐步入正轨，尤其是后线治疗中，启用曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案，同时针对腹壁转移灶加用局部放疗，这也为免疫治疗特瑞普利单抗的引入提供了理论基础。综合而言，该例患者规范治疗中也体现了个体化治疗的思维，最终为患者带来长期获益。
点评嘉宾池元龙教授 ：围手术期综合治疗十分重要。该病例整体诊疗过程规范，治疗中充分结合最新进展，全身治疗和局部治疗结合为患者带来了更持久的肿瘤控制。晚期肿瘤患者不能轻言放弃，通过规范治疗可延长生存，提高生活质量。
点评嘉宾潘登教授 ：患者姑息性手术后，一线XELOX疗效不佳，二线西妥昔单抗+伊立替康+雷替曲塞出现较严重的肝损害，改为XELIRI+西妥昔单抗方案后毒性减小，但疗效不佳。曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案获得了长期缓解，曲氟尿苷替匹嘧啶这一优秀的新型化疗药物为临床带来了很大惊喜，获得良好治疗结果。
点评嘉宾文政琦教授 ：总体而言，该例患者的诊疗布局从手术到一线到后线，均遵循指南进行了规范化治疗，诊疗过程中有以下几点值得探讨与思考：1. 术前治疗：根据患者的术前影像评估，患者系局部进展期，患者没有明显的出血或梗阻症状，初始治疗可考虑术前新辅助治疗。2. 术中治疗：患者术中发现网膜种植转移，分期系M1c、IV期，提示其生物学行为差，未来发生复发和转移的风险高，因此可考虑术中腹腔灌注化疗或者热灌注化疗，以降低患者术后的复发转移风险。3. 术后治疗：①患者术后病理分期系Ⅳ期，左半结肠癌，全野生型，术后仅采用XELOX方案化疗远远不够，应积极引入靶向药物如西妥昔单抗，以更好地控制复发转移的风险。② 对于XELIRI方案行2周期化疗后评估为时尚早，通常使用4周期后进行评估治疗的有效性。③ 针对腹壁种植转移可行PET-CT精准评估，若仅限于脾脏或腹壁转移，或腹腔种植转移不多，可考虑外科手术干预，若腹腔内病灶较多、较分散，可考虑减灭手术和腹腔热灌注化疗。④ 随着曲氟尿苷替匹嘧啶的SUNLIGHT研究结果公布，患者在后线引入曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案的决策非常好，为患者带来良好的生存获益。总之，针对这类较为年轻的肠癌患者，且生物学行为较差者，药物治疗布局应该更积极，以追求更好的疾病控制。
总结
转移性结直肠癌（mCRC）治疗选择较为有限，需要根据患者状况、疾病临床分子特征和治疗药物性质制定治疗方案，在不影响患者生活质量的前提下控制肿瘤生长，延长患者生存。经过十余年的发展，mCRC的内科治疗取得了巨大进展。
曲氟尿苷替匹嘧啶是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物。两项大型Ⅲ期研究RECOURSE研究 [1]和TERRA研究 [2]均证实曲氟尿苷替匹嘧啶可较安慰剂显著改善难治性mCRC患者生存，不良反应可耐受。C-TASK FORCE研究初步显示曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗具有抗肿瘤活性，安全性可控 [3]。之后多项Ⅱ期研究如丹麦学者开展的研究、TAS-CC3研究等研究均证实了曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗的良好疗效和安全性 [4,5]。2023年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）会议上，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗三线治疗难治性mCRC的Ⅲ期SUNLIGHT研究结果公布，结果显示，与曲氟尿苷替匹嘧啶单药相比，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗可显著延长总生存（OS），两组中位OS分别是10.8个月 vs 7.5个月（HR 0.61，P＜0.001），中位PFS分别是5.6个月 vs 2.4个月（HR 0.44，P＜0.001）。且联合方案未显著增加≥3级不良事件（AE） [6]。因此，曲氟尿苷替匹嘧啶±贝伐珠单抗已经成为中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、中国肿瘤整合诊疗指南（CACA）、NCCN指南等国内外权威指南推荐的标准三线治疗。
此外，曲氟尿苷替匹嘧啶用于前线治疗的研究数据也不断出炉。TASCO1研究显示，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗对比卡培他滨+贝伐珠单抗一线治疗不适合接受强化治疗的mCRC患者时，两组中位PFS分别是9.2个月 vs 7.8个月，中位OS分别是18个月 vs 16.2个月，且患者生活质量得以维持，方案耐受性良好 [7]。SOLSTICE研究同样显示曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗和卡培他滨+贝伐珠单抗一线治疗此类患者具有类似疗效 [8]。老年mCRC患者中，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗一线治疗的中位PFS 9.4个月，中位OS 22.4个月，客观缓解率（ORR）为40.5%，疾病控制率（DCR）为86.5% [9]。因此，对于不适合接受强化治疗的mCRC患者，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗已经贯穿于CACA指南中一线至后线治疗的全程推荐中。
本文分享的2个病例中，患者均较为年轻，接受多线治疗疗效有限，且对生活质量要求较高。患者接受曲氟尿苷替匹嘧啶联合方案治疗后均取得了长期获益，疾病控制持续，且不良反应轻微，具有良好生活质量，获得了多维度获益，显示出药物的巨大潜力和诸多可能性。期待未来开展更多联合治疗研究，探索药物在不同特征患者中的疗效和安全性表现。
参考文献
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责任编辑：Jelly
排版编辑：H.K
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