目前，来那度胺已在多个国家获批用于多发性骨髓瘤（MM）的一线治疗，但几乎所有MM患者最终都会复发或对治疗产生耐药性，因此亟需高效、可替代来那度胺的治疗方案。近期Leukemia & Lymphoma杂志报告了一项采用匹配调整间接比较法（MAIC）的临床试验，评估了复发/难治性（R/R）MM中，卡非佐米联合达雷妥尤单抗和地塞米松（KdD）对比泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松（PVd）、以及泊马度胺+达雷妥尤单抗+地塞米松（DPd）三联疗法的疗效。本文特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授针对该研究中关于这3个治疗方案在R/R MM治疗中的疗效对比情况进行了点评，详情如下。
KdD（CANDOR研究） vs. PVd（OPTIMISMM研究）
OPTIMISMM试验纳入了281例患者。中位随访时间为15.9个月，PVd组的中位PFS为11.2个月（与Vd相比的HR为0.61）。既往来那度胺暴露的KdD患者和PVd患者的基线特征见表1。
表1. 患者基线特征
MAIC分析前，接受KdD（N=123）和PVd（N=281）治疗的既往来那度胺暴露患者在以下方面存在显著差异：年龄>75 岁（KdD 6.5% vs. PVd 16.4%）、既往暴露于硼替佐米（KdD 94.3% vs. PVd 71.5%）、对硼替佐米难治（KdD 31.7% vs. PVd 8.5%）、ECOG PS评分为0（KdD 44.7% vs. PVd 53.0%）、对来那度胺难治（KdD 80.5% vs. PVd 71.2%）以及既往接受过≥2线治疗（KdD 78.0% vs. PVd 60.5%）的患者比例。
在对既往来那度胺暴露患者的PFS进行的初步比较分析显示，KdD的中位PFS为27.0个月，PVd为11.2个月，HR为0.58。
在MAIC分析中，KdD与PVd的差异被最小化，匹配后的平均基线特征趋于平衡。
图 1. 来那度胺暴露患者未经调整的PFS的Kaplan-Meier曲线
在CANDOR研究中，123例既往来那度胺暴露的KdD患者中有10例患者因匹配变量数据缺失而被排除。有效样本容量（ESS）为 32.3。
在匹配人群中，KdD和PVd的24个月PFS率分别为48.5%和28.8%。图2显示了6个月、12个月、24个月和36个月的PFS估计值。根据MAIC估计，KdD的总体PFS的HR为0.60。
图2. KdD（来那度胺暴露亚组）和 PVd（全部试验人群）匹配人群在6个月、12个月、24个月和36个月时的界标性分析和PFS Kaplan-Meier曲线
表2.基本情况和情景匹配调整间接治疗比较分析结果汇总
分析表明，与PVd相比，KdD的ORR在数值上更高。在匹配人群中，KdD的ORR为85.0%，PVd为82.2%，比值比（OR）为1.22。据估计，与PVd相比，接受KdD治疗的患者在≥VGPR或≥CR方面的缓解率增幅更大，估计的OR分别为1.73和2.39。
KdD的≥3级中性粒细胞减少发生率低于PVd（16.4% vs. 41.7%），但KdD的≥3级贫血和血小板减少发生率高于PVd（分别为22.1% vs. 13.7%和32.0% vs. 27.3%）。各治疗组发生≥3级非血液学AE的总体情况相似。
KdD（CANDOR研究）与DPd（APOLLO研究）
在APOLLO试验中，所有患者（DPd 151例）均接受过来那度胺治疗，79.5%的患者对来那度胺难治；所有患者均接受过蛋白酶体抑制剂（PI）治疗，47.0%的患者对PI难治（该研究未报告硼替佐米难治患者的数据）。DPd的中位PFS为12.4个月（与Pd相比的HR为0.63），中位随访时间为16.9个月。
KdD和DPd患者的基线特征见表1。在进行MAIC分析前，年龄>75岁（KdD 6.5% vs. DPd 16.6%）、对PI难治（KdD 39.0% vs. DPd 47.0%）、ECOG PS评分为0（KdD 44.7% vs. DPd 60.3%）和既往接受过≥2线治疗（KdD 78.0% vs. DPd 89.4%）的患者比例存在很大差异。
在未经匹配的来那度胺暴露患者的初始比较中，KdD的中位PFS为27.0个月，DPd为12.1个月，HR为0.66。
差异最小化，匹配后的平均基线特征趋于平衡。在CANDOR研究的123例既往来那度胺暴露的KdD患者中，有5例患者因既往未PI暴露而被排除（APOLLO研究的入组标准为既往接受过PI治疗）。另有9例患者因匹配变量数据缺失而被排除。ESS评分为68.1分。
MAIC分析后，KdD和DPd的24 个月PFS率分别为47.4%和36.6%。图3显示了其他时间点的界标性PFS估计值。
图3. KdD（来那度胺暴露亚组）和 PVd（全部试验人群）在6个月、12个月、24个月和36个月的界标性分析以及匹配人群的PFS Kaplan-Meier 曲线
根据MAIC分析，估计的KdD总体PFS的HR为0.77。从数值上看，与DPd相比，KdD的总ORR更高；在匹配人群中，KdD的ORR为79.2%，DPd为68.9%，OR为1.72。与DPd相比，接受KdD治疗的患者在≥VGPR或≥CR方面的缓解率较小，但估计的OR值较高，分别为1.30和1.15。
KdD的≥3级中性粒细胞减少发生率大大低于DPd（16.4% vs. 69.1%）；然而，KdD的≥3级贫血和血小板减少发生率略高于DPd（分别为22.1% vs. 18.1%和32.0% vs. 18.1%）。两个治疗组的≥3级非血液学AE发生率相似。
研究结论
这项采用MAIC分析的研究中，使用了CANDOR研究的长期随访数据，对于既往接受过来那度胺治疗的R/R MM患者，接受KdD治疗的PFS明显长于PVd，其中大多数患者对来那度胺难治。总之，KdD为R/R MM患者提供了一种高效、可替代来那度胺的治疗方案。虽然R/R MM的最佳治疗方法应根据患者的个体特征和偏好而定，但KdD可被视为首次复发时的标准治疗方案，尤其是在越来越多的难治性和/或既往接受过来那度胺治疗的患者中。
中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗
陈曙平教授：目前，MM仍是一种无法治愈的血液系统恶性肿瘤。在过去20年中，随着免疫调节药物（IMiD）和PI等新型药物的出现，MM的治疗已取得重大进展，但几乎所有的MM患者最终都不可避免地会复发或对治疗产生耐药性，并出现与疾病相关的并发症。在国内外各大指南中，无论新诊断NDMM患者是否适合移植、危险分层如何，一线治疗均推荐含来那度胺诱导治疗方案，因此MM患者在首次复发时较多患者来那度胺暴露/耐药。
卡非佐米是第二代PI，由于结构的优化，其对蛋白酶体的抑制作用更强，脱靶率更低。基于卡非佐米的联合方案对MM患者的疾病缓解和生存获益已在ASPIRE、ENDEAVOR、FORTE、CANDOR等多项国际临床研究中得到验证。
在本研究中，通过MAIC方法对KdD方案与PVd、DPd方案进行了比较。研究结果显示，KdD方案在延长无PFS方面显著优于PVd方案，尤其是在既往来那度胺暴露且耐药的患者中。此外，相比于DPd方案，KdD方案也在R/R MM中显示出更长的PFS和较高的ORR。这些发现对于临床医生在选择二线或后续治疗方案时具有重要的指导意义。
总体而言，这项研究为我们提供了宝贵的数据，支持KdD作为一线治疗失败后的有效治疗选择。随着更多长期数据的积累，我们期待KdD方案能够成为R/R MM患者治疗的新标准，特别是对于那些对来那度胺产生耐药性的患者。
Katja Weisel, Meletios A. Dimopoulos, Meral Beksac et al; Carfilzomib, daratumumab, and dexamethasone (KdD) vs. lenalidomide-sparing pomalidomide-containing triplet regimens for relapsed/refractory multiple myeloma: an indirect treatment comparison; Leukemia & Lymphoma;https://doi.org/10.1080/10428194.2023.2300051.
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