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黄贵年教授：泽布替尼联合阿糖胞苷有望成为R/R PCNSL的新治疗选择

07月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是侵袭性结节外非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种罕见亚型。目前，难治或复发性 PCNSL（R/R PCNSL）尚无标准疗法。一项前瞻性单臂Ⅱ期研究，评估了泽布替尼联合阿糖胞苷治疗R/R PCNSL的疗效。结果显示，泽布替尼联合阿糖胞苷治疗对R/R PCNSL疗效显著，安全性可接受。本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究中关于接受泽布替尼联合阿糖胞苷治疗治疗的R/R PCNSL患者的疗效和安全性表现进行点评，详情如下。

研究介绍

这是一项针对R/R PCNSL患者的单中心、单臂、Ⅱ期研究，旨在评估泽布替尼+阿糖胞苷治疗R/R PCNSL的疗效和安全性。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果

2021年3月至2022年10月期间，共纳入了34例患者，中位年龄为62岁（26~75岁）。半数患者为男性。27例患者（79.4%）的ECOG PS为3/4。其中，包括24例（70.6%）难治性疾病患者和10例（29.4%）复发患者。27例患者（79.4%）有多灶性病变。29例患者（85.3%）的肿瘤涉及深部结构，包括脑室周围区、基底节、胼胝体、脑干和小脑。8例患者（23.5%）的脑脊液（CSF）中有淋巴瘤细胞。只有1例患者（2.9%）的玻璃体液中有淋巴瘤细胞。

疗效

中位随访19个月后，研究达到了主要终点，ORR为64.7%，其中CR/CRu率为47.1%，PR率为17.6%（表1）。≥62岁患者的ORR为66.7%（12/18），与<62岁患者的ORR相似。ECOG PS（3/4）较高的患者的ORR为59.3%（16/27）。

表1. 缓解评估图片1.png

按疾病状态划分，发生疾病进展（PD）患者的ORR为58.3%（14/24），复发患者的ORR为80.0%（8/10）。多灶病变患者的ORR为59.3%（16/27），单灶病变患者的ORR为85.7%（6/7）。按病灶位置划分，深部结构受累患者的ORR为62.1%（18/29），无深部结构受累患者的ORR为80.0%（4/5）。CSF淋巴瘤患者的ORR为50.0%（4/8），无CSF淋巴瘤患者的ORR为69.2%（18/26）。LDH偏高的患者ORR为57.1%（4/7），LDH正常的患者ORR为66.7%（18/27）。

不同亚组的ORR无明显差异（表2）。中位PFS为4.5个月，中位OS为18个月（图1a、b）。

表2. 不同亚组的ORR 图片2.png

截至数据截止时间，9例患者（26.5%）仍维持CR状态。中位DOR为9个月（图1c）。在25例PD患者中，只有5例（20.8%）完成了泽布替尼联合阿糖胞苷的6个周期治疗。在治疗过程中出现PD的患者与完成治疗后出现PD的患者的中位OS没有明显差异（图1d）。在既往治疗后出现早期或晚期复发的患者之间，中位PFS（P=0.58）或中位OS（P=0.15）没有显著差异（图1e，f）。

图片3.png

图1.

安全性

表3总结了治疗突发不良事件（TEAE），最常见的类型是血液学TEAE，包括血小板减少（55.9%）、贫血（47.1%）和中性粒细胞减少（23.5%）。共有16例（47.1%）患者出现3/4级血小板减少症，这些患者需要暂停泽布替尼剂量，但未报告出血情况，且大多数人在没有输注血小板的情况下得到了恢复。

常见的非血液学TEAE为肺炎（14.7%）、皮肤感染（8.8%）、皮疹（8.8%）和血胆红素升高（14.7%）。4例患者（11.8%）出现了3级肺炎。所有患者在住院接受静脉抗生素治疗后均已康复。其他不常见的TEAE包括尿路感染（2.9%）、头痛（5.9%）、恶心（5.9%）、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高（5.9%）以及肌酐升高（2.9%）。没有发生与治疗相关的死亡病例。没有患者因TEAE而退出研究。没有出现剂量调整或周期延迟。

表3. TEAE 图片4.png

研究总结

在这项研究中，泽布替尼与高剂量阿糖胞苷的联合治疗在R/R PCNSL中显示出较好的疗效和可接受的安全性。将来有必要增加样本量和设置对照组，以对这联合疗法进行进一步的深入研究。对于达到缓解的患者，可在方案中引入泽布替尼维持治疗或ASCT（使用基于塞替派的预处理方案）。

大咖点评

黄贵年教授

主任医师

中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员

黄贵年教授：PCNSL是一种起源于脑、软脑膜、脊髓或眼的原发性结外NHL亚型，以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）类型为主，具有侵袭性强、进展快的特点。患者普遍存在生存期较短、预后较差的问题。MATRix方案一直是新诊断PCNSL的一线治疗方案。然而，这种治疗方法存在明显的毒性。

泽布替尼是新一代BTK选择性小分子抑制剂，具有良好的口服生物利用度，更高的靶标占有率以及更少的靶外结合，基础研究中泽布替尼血脑屏障透过率高达48%，脑脊液浓度可达到3ng/ml。尽管目前关于泽布替尼单药治疗PCNSL患者的疗效数据尚不充分，但本研究中泽布替尼与阿糖胞苷联合治疗的初步结果显示，接受泽布替尼联合阿糖胞苷治疗的患者ORR为64.7%，CR/CRu率为47.1%，PR 率为17.6%，中位PFS为4.5 个月。安全性方面，泽布替尼联合大剂量阿糖胞苷的3/4级血小板减少发生率为47.1%，但大多数患者的血小板计数很快恢复，无需输注血小板，这表明该联合疗法是可以耐受的。

总体而言，作为一种细胞毒性药物，大剂量阿糖胞苷可能有助于迅速控制病情，而泽布替尼则可能发挥长期疗效。泽布替尼与大剂量阿糖胞苷的联合治疗策略，有望成为R/R PCNSL患者的新治疗选择，尤其是考虑到本研究中中位年龄≥62岁的患者人数和ECOG PS 3~4的比例（79.4%）较高，这为PCNSL的治疗提供了新的视角和希望。

参考文献

ZhiguangLin, Jingjing Ma,Yan Ma, et al; Zanubrutinib plus Cytarabine in Patients with Refractory/Relapsed Primary Central Nervous System Lymphoma;Acta Haematol. https://doi.org/10.1159/000537995.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli