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李鹤成教授团队揭示多原发性肺腺癌合并鳞癌的免疫微环境异质性

04月02日

来源：肿瘤资讯

2024年2月，李鹤成教授团队在《NPJ Precision Oncology》杂志发表题名为“Immune microenvironment heterogeneity of concurrent adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in multiple primary lung cancers”（多原发性肺腺癌合并鳞癌的免疫微环境异质性）的研究论文。瑞金医院胸外科李鹤成主任医师、张亚杰主治医师为论文的共同通讯作者；张家豪博士后、黄意恒博士研究生为论文的共同第一作者。

doi: 10.1038/s41698-024-00548-3.

近年来，随着人口老龄化趋势的加剧及肺部肿瘤的CT筛查普及，多发性原发性肺癌（MPLC）的检出率逐渐升高。与单原发性肺癌相比，多原发性肺癌在生物学特征、临床表现和治疗方案上存在差异，且目前缺乏对MPLC肿瘤的分子生物学和遗传学分析。MPLC的不同病灶间可能拥有不同的基因突变和基因表达谱，可能具有肿瘤间肿瘤免疫微环境（TIME）的异质性。在该研究中，研究者使用全外显子组测序（WES）、RNA 测序（RNA-Seq）和多色免疫组化（mIHC）对本中心5例同时患有肺腺癌（ADC）和肺鳞癌（SQCC）的MPLC患者进行了多组学分析，并且进行了两种病灶的组间对比。

在WES分析中，研究者发现ADC组和SQCC组的基因突变情况相似。研究者还发现这些患者中出现HLA-I B62超型和HLA杂合性缺失的比例较高。RNA-Seq分析则提示ADC组和SQCC组的基因表达和通路富集有很大差异。其中，在全转录组的GSVA分析中，研究者发现有4个与鳞状细胞特征相关的基因组在SQCC中显著上调（p < 0.05），而有5个基因组在SQCC中下调，其中4个是与代谢相关的基因组。其中，甘露糖代谢通路和组氨酸分解通路均下调。在对差异表达基因（DEGs）的 Reactome 富集分析中，研究者观察到 ADC 和 SQCC 在免疫功能（包括程序性细胞死亡、先天性免疫系统、IL-12家族信号转导、TLR 2/4等通路）方面存在潜在差异。这些发现引起了研究者对两组之间 TIME 差异的兴趣。

转录组微环境分析发现，ADC的TIME比SQCC更活跃，肿瘤浸润免疫细胞在ADC中的富集程度和多样性明显增加，尤其是CD8+T 细胞、耗竭型CD8+ T细胞、巨噬细胞的浸润以及免疫共刺激因子等的表达明显增多。

为了验证上述转录组分析得到的结果，研究者对患者和构建的多原发肺癌动物模型肿瘤标本均进行了mIHC蛋白质组分析，结果也表明，在MPLC病灶中，ADC的TIL浸润高于SQCC，尤其是CD8+ T细胞。这些发现均支持了ADC和SQCC病灶的不同TIME特征模式。

Abstract

The molecular profiles and tumor immune microenvironment (TIME) of multiple primary lung cancers (MPLCs) presenting as concurrent lung adenocarcinoma (ADC) and squamous cell carcinoma (SQCC) remain unknown. We aimed to clarify these factors. We performed whole-exome sequencing (WES), RNA sequencing (RNA-Seq), and multiplex immunohistochemistry (mIHC) for five patients with concurrent ADC and SQCC. We found the genetic mutations were similar between ADC and SQCC groups. RNA-Seq revealed that the gene expression and pathways enriched in ADC and SQCC groups were quite different. Gene set enrichment analysis (GSVA) showed that nine gene sets were significantly differentially expressed between the ADC and SQCC groups (p < 0.05), with four gene sets relevant to squamous cell features upregulated in the SQCC group and five gene sets upregulated in the ADC group. Reactome enrichment analysis of differentially expressed genes showed that the immune function-related pathways, including programmed cell death, innate immune system, interleukin-12 family signaling, and toll-like receptor 2/4 pathways, etc. were significantly enriched. Transcriptomic TIME analysis, with mIHC in patient specimens and in vivo validation, showed tumor-infiltrating immune cells were significantly more enriched and diverse in ADC, especially CD8 + T cells. Our results revealed that the transcriptomic profiles and TIME features were quite different between ADC and SQCC lesions. ADC lesions exhibited a more active TIME than SQCC lesions in MPLCs.

中文摘要

表现为同时性肺腺癌（ADC）和鳞状细胞癌（SQCC）的多原发肺癌（MPLCs），其分子特征和肿瘤免疫微环境（TIME）仍然未知，研究者旨在阐明这些因素。研究者对五名同时患有ADC和SQCC的患者进行了全外显子组测序 (WES)、RNA 测序 (RNA-Seq) 和多重免疫组化 (mIHC)。WES分析研究者发现 ADC 组和 SQCC 组的基因突变情况相似。RNA-Seq分析显示ADC组和SQCC组的基因表达和通路富集差异明显。其中，基因组富集分析（GSVA）显示，9个基因组在ADC组和SQCC组之间有显著差异表达（P < 0.05），其中4个与鳞状细胞特征相关的基因组在SQCC组上调，另5个基因组在ADC组上调。使用差异表达基因的Reactome富集分析表明，免疫功能相关通路包括程序性细胞死亡、先天性免疫系统、白细胞介素-12家族信号转导、toll样受体2/4等通路被显著富集。转录组TIME分析结合患者标本的mIHC和动物模型的体内验证，证明了肿瘤浸润免疫细胞在ADC中的富集程度和多样性明显增加，尤其是CD8 + T细胞。总的来说，研究结果表明，ADC和 SQCC病灶的转录组特征和 TIME 特征截然不同。在MPLCs中，ADC病灶比SQCC病灶表现出更活跃的TIME。

专家简介

（以下内容待更新）

李鹤成主任医师，博士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科；研究方向：肺癌、食管癌的基础与临床转化研究。

张亚杰主治医师，MD Anderson 肿瘤中心博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科；研究方向：胸部肿瘤精准治疗的临床及基础研究。

张家豪规培医师，博士后，上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科；研究方向：多原发肺癌，肺部肿瘤微环境特征及综合治疗。

黄意恒博士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科；研究方向：肺癌靶向治疗，肺部肿瘤微环境研究。

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