自蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）问世以来，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存得到大幅提高。将PIs、IMiDs和自体干细胞移植（ASCT）三种疗法纳入一线治疗后，患者的缓解持续时间得到大幅延长，高达35%的患者在确诊8年后仍然可以无进展存活。尽管一线治疗通常能为MM患者带来较长的缓解时间，但大多数患者最终还是会面临疾病的复发，且每次复发之后缓解时间显著缩短。因此，亟需优化MM早期治疗方案，包括针对MM早期复发的治疗方案。一项多中心1/2b期研究旨在探索卡非佐米联合泊马度胺和地塞米松（KPd），以及KPd联合达雷妥尤单抗（Dara-KPd）治疗复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将该研究重点内容整理如下，并邀请南方医科大学南方医院魏小磊教授针对研究内容进行点评，详情如下。
既往研究表明，新一代PI卡非佐米和第三代IMiD泊马度胺均对来那度胺耐药的MM有效。达雷妥尤单抗（Dara）是一种靶向CD38的人源化单克隆抗体，其单药治疗MM具有显著的临床活性，甚至对于经过多线治疗的患者也有效。多项临床研究结果表明，与不联合Dara相比，Dara与硼替佐米、卡非佐米或泊马度胺联合用于MM早期治疗可为患者带来更长的无进展生存期（PFS）。而其他含Dara的四联疗法也显示出良好的疗效，并有可能优于三联疗法。
鉴于卡非佐米和泊马度胺在来那度胺难治MM患者中的疗效，本研究探索了KPd方案治疗来那度胺难治的R/R MM中的疗效和安全性。随着四联疗法的作用在MM治疗中逐渐凸显，在研究的第2个组中，研究者将KPd与Dara（Dara-KPd）联合，以评估新型四联疗法在R/R MM中的疗效。
研究方法
本研究是一项针对R/R MM患者的多中心、开放标签、1b/2期研究。两组的入组标准相同，年满18岁且既往接受过一线或多线治疗的患者符合条件。该研究共包括2个治疗组，其中第1个组接受KPd治疗，第2个组接受 Dara-KPd治疗。在 1b 阶段（仅KPd组），采用时间到事件持续再评估法 (CRM)，以3个剂量水平、28 天为1个周期进行给药。在第2阶段，KPd组以最大耐受剂量 （MTD;剂量水平3） 进行治疗。Dara-KPd组中的患者按KPd组的MTD（剂量水平3）接受治疗。治疗持续至患者发生疾病进展或出现不可接受的毒性。
患者特征
2012年 11月~2017 年 4 月，共有 66 例患者参加KPd 组，而2017年 8 月~2021年10月共有28例患者参加 Dara-KPd 组。KPd和Dara-KPd 组的中位确诊时间分别为5年和6年。KPd和Dara-KPd组的中位既往治疗线分别为2线和1线。此外，KPd组和Dara-KPd组中分别有22例和18例患者存在高危细胞遗传学。大多数患者（KPd组：85% 和Dara-KPd组：86%）既往曾接受过ASCT，来那度胺难治（KPd组：91%和Dara-KPd：82%），以及暴露于PI但非难治性（KPd：72%和 Dara-KPd：64%）。
DLTs
在KPd组中，共有46例患者参加了第1阶段的治疗，20例患者参加了第2阶段的治疗。其中3例患者接受了剂量水平1的治疗，29例患者接受了剂量水平2的治疗。研究共有26例患者DLT可评估，34例患者接受了剂量水平3的治疗。在剂量水平1下，33%的患者出现了DLT。在剂量水平2下，14%的患者出现了 DLT。而在剂量水平3下，31%的患者出现了 DLT。所有DLT均为无症状细胞减少症，无治疗相关死亡病例。由于剂量水平3已达到出现DLT的最大概率（24.8%），因此无患者接受剂量水平4的治疗。剂量水平3（卡非佐米20/27 mg/m2和泊马度胺4 mg）为KPd和Dara-KPd第2阶段的MTD。
安全性结果
血液学相关不良事件（AEs）在两组中均很常见。在KPd组中，26%的患者出现中性粒细胞减少症（3+级：17%）、32%的患者出现血小板减少症（3+级：9%）和39%的患者出现贫血（3+级：12%）。在Dara-KPd组中，68%的患者出现中性粒细胞减少症（3+级：64%），29%的患者出现血小板减少症（3+级：7%），46%的患者出现贫血（3+级：7%）。
最常见的非血液学相关AE包括疲劳、上呼吸道感染、呼吸困难、腹泻、高血压和高血糖。研究中出现的心血管毒性通常级别较低。KPd组和Dara-KPd组分别有5例患者出现射血分数降低，每个组中仅有1起3级事件，且未出现AE导致的治疗中止，表明这种毒性具有无症状性和/或可逆性。KPd 组和Dara-KPd 组中分别有3%和4%患者发生血栓栓塞。除此之外，Dara-KPd组中发生了1例3级溶血性尿毒综合征。KPd组和Dara-KPd组中分别有45%和61%的患者经历了剂量递减。
KPd组患者停止治疗的原因包括疾病进展、AE、选择性停药、不依从和死亡。在Dara-KPd组中，39%的患者停止了治疗，主要是由于病情进展，选择性停药和死亡。两组中发生的死亡均与治疗无关。
疗效结果
KPd组中有34例患者接受了MTD治疗，其中有27例患者在4个周期后达到ORR（79%）。在整个KPd组中，4个周期后的ORR为76%，最佳缓解率为86%。此外，20%的患者达到或超过CR。达到PR、非常好PR (VGPR) 和CR 的中位时间分别为 0.9 个月、3.7 个月和 7.3 个月。中位随访时间为44个月，中位PFS和OS分别为13个月和44个月。不同剂量水平的最佳缓解率或PFS没有显著差异。
在 Dara-KPd组中，39%的患者在4个周期后达≥nCR ，达到了预设的疗效统计阈值。ORR为89%，>CR率为57%。达到PR、VGPR、CR和sCR的中位时间分别为1个月、3.9个月、5.5个月和7.8个月。在接受MRD评估的患者中，65%的患者达到了MRD阴性（10-5敏感性阈值），53%的患者达到了CR且MRD阴性的最佳缓解。患者达到MRD阴性的中位时间为5.5个月，42%的患者达到了持续的MRD阴性。中位随访26个月时，中位PFS和OS均未达到，1年和2年的 PFS率分别为89% 和73%，1 年和2年的OS率分别为92%和83%。
根据细胞遗传学风险进行分层后，Dara-KPd组中标危和高危患者的PFS没有显著差异。虽然KPd组中标危和高危患者的中位PFS分别为17个月10个月，但差异无统计学意义。
图1.患者的缓解情况
图2.患者治疗后的PFS和OS情况
讨论和总结
MM的治疗格局正在迅速变化，越来越多的患者在两线治疗后就对多种PIs、IMiDs和CD38单抗产生耐药。然而，高效的免疫疗法，如CAR-T细胞疗法，目前已在美国获批用于经过四线治疗后RRMM，其他新型免疫疗法也即将进入早期治疗阶段。基于目前的研究结果，KPd方案是治疗三线暴露MM的一个有吸引力的选择，Dara-KPd方案或可成为治疗RRMM的推荐方案之一。
南方医科大学南方医院血液科
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省免疫学会理事
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项
魏小磊教授：该1b/2期临床研究主要针对RRMM患者展开，着重探讨了KPd联合或不联合Dara（Dara-KPd）的疗效和安全性。
自从PIs、IMiDs和ASCT广泛使用之后，MM患者的生存显著提高。然而，由于大多数患者最终会经历疾病进展，因此需要优化早期治疗方案，包括早期复发时的治疗选择。
该研究的第1组患者接受KPd治疗，第2组患者则接受Dara-KPd治疗。研究的第1阶段旨在确定KPd的MTD，而第2阶段则评估了KPd和Dara-KPd治疗4个周期后的ORR和nCR。
该研究详细记录了治疗相关的不良事件，包括血液学和非血液学不良事件。Dara-KPd组的中性粒细胞减少症发生率高于KPd组，但两组的感染率相似。此外，尽管Dara-KPd组的心脏毒性略高，但两组中3级心脏毒性的发生率相对较低。
在MTD下，KPd组的ORR为79%，达到了疗效的统计阈值。Dara-KPd组在4个周期后的nCR率为39%，也达到了统计阈值。Dara-KPd组的最佳缓解ORR为89%，≥nCR率为39%，>CR率为57%且MRD阴性率为65%。
在中位随访44个月时，KPd组的PFS为13个月，OS为44个月。而Dara-KPd组在中位随访26个月时，PFS和OS均未达到，1年和2年的PFS率分别为89%和73%，OS率分别为92%和83%。以上研究结果表明，Dara-KPd在来那度胺难治性RRMM中诱导了更深、更持久的反应，且安全性良好。这些发现支持了Dara-KPd方案作为RRMM推荐治疗之一。
总体而言，KPd是三重暴露MM的一个有吸引力的选择，而Dara-KPd可能是治疗RRMM的优先选项之一。未来建议进行更多的研究，比较Dara-KPd与KPd三联疗法在MM二线治疗中的疗效，特别是高危MM患者。
这项研究为RRMM的治疗提供了有价值的选择，并为未来的临床试验和治疗策略提供了可靠的基础。研究结果强调了Dara-KPd在治疗来那度胺难治性RRMM中的潜在优势，尤其是在提高反应深度和生存期方面。
Phase 1/2 study of carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone with and without daratumumab in relapsed multiple myeloma，https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022008866
排版编辑：guangli
苏公网安备 32059002004080号
