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方峻教授：含BTKis的治疗方案是CNSL患者有前景的治疗选择

04月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）是一种极具侵袭性的淋巴瘤亚型，主要分为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）。CNSL相关治疗选择通常较少，患者预后较差。部分患者可能会因治疗相关毒性反应而无法耐受传统治疗（如化疗和放疗）。

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）在CNSL治疗中展现出巨大的潜力。本系统综述和荟萃分析综合了最新的研究证据，旨在全面评估BTKis在CNSL治疗中的疗效和安全性。研究结果表明，BTKis不仅对复发难治性（R/R）CNSL患者有效，也适用于新诊断的CNSL患者，且安全性可接受。【肿瘤资讯】特别邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科方峻教授针对研究重点内容和结果进行解读点评，详情如下。

研究背景

目前，CNSL的主要治疗挑战在于如何平衡疗效和毒性。作为新型靶向治疗药物，BTKis通过控制B细胞受体（BCR）下游的致癌信号转导，从而抑制恶性B淋巴细胞的存活和增殖。尽管已有研究探讨了BTKis在R/R CNSL中的作用，但治疗新诊断CNSL的证据仍不足。此外，针对新一代BTKis治疗CNSL的系统研究和评价也相对较少。因此，本研究将填补这一空白，为CNSL的临床治疗提供更多依据。

研究方法

本系统综述和荟萃分析遵循PRISMA声明进行。研究者在PubMed、Embase、Cochrane Library等数据库中检索相关文献。入选的研究主要针对任何年龄且接受BTKis单药或联合治疗的CNSL患者（原发性或继发性）。另外，入选研究的主要终点需为肿瘤缓解率，包括总缓解率(ORR)、完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。中位无进展生存期 (mPFS)、中位总生存期 (mOS) 和不良事件 (AE) 也是本次荟萃分析的主要结果。

研究利用 Cochrane 来评估纳入的随机对照试验 (RCT) 的偏倚风险。另外，对于无对照组的回顾性研究，研究者使用JBI案例报告批判性评估核对表进行了评估。

研究结果

疗效结果

本次荟萃分析共纳入21项研究，涉及368例患者。对于新诊断的CNSL患者，由于样本量较小（7项研究，共涉及35例患者），研究者未对其进行汇总分析。通过对7项针对新诊断CNSL患者的研究进行定量分析发现，最佳ORR和CR率均为100%。对于R/R CNSL患者，共有18项研究报告了患者的ORR，CR，和PR。R/R CNSL患者汇总的ORR为72%，而汇总的CR率和PR率分别为43%和23%。此外，在针对R/R CNSL患者的研究中，共有10项研究报告了患者接受BTKis单药治疗的相关数据。分析结果显示，汇总的ORR为60%，而汇总的CR率和PR率分别为27%和26%。还有12项研究报告了R/R CNSL患者接受BTKis联合治疗（化疗、放疗和其他疗法）的相关数据。结果显示，汇总的ORR，CR率和PR率分别为78%，48%和22%。

图1.png

图1.BTKis 单药治疗R/R患者的总ORR ( A )、CR ( B )和PR ( C ) 图2.png

图2.BTKis联合治疗R/R患者的总ORR ( A ) 、CR ( B )和PR ( C )

生存结果

研究共检索到9项和3项研究分别报告了BTKis治疗的R/R患者的mPFS和mOS。患者汇总的mPFS 为5.17个月，汇总的mOS 为10.21个月。另外，根据亚组分析，共有7项研究报告了R/R CNSL接受BTKis联合治疗的mPFS，汇总的结果为5.36 个月。在2项具有高度异质性的小型研究中，R/R CNSL患者接受BTKis单药治疗的 mPFS分别为 4.8个月和2.9个月。

图3.png 图3.R/R患者的合并mPFS ( A )和mOS ( B )

安全性结果

通过分析发现，12项研究共报告了969例任何级别的AE。 BTKis治疗中的AE主要与血液学相关，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、白细胞减少、淋巴细胞减少和发热性中性粒细胞减少。 3~5级血液学AE包括血小板减少症（9%）、中性粒细胞减少症（12%）、贫血（12%）、白细胞减少症（10%）、淋巴细胞减少症（19%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。同时，亚组分析显示，与伊布替尼治疗相比，新一代BTKis治疗相关的3~5级AE发生率在数值上更低。

研究结论

基于目前的证据，BTKis可以作为R/R和新诊断CNSL患者安全有效的治疗选择。尽管可能存在潜在的证据偏差，但BTKis仍是CNSL有前景的治疗选择。未来需要进行更多大型试验来确认BTKis在CNSL治疗中的确切地位。

大咖点评

方峻

教授、主任医师、博士生导师、医学博士

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病学研究所
曾任美国Emory大学医学院访问学者
研究方向为淋巴瘤和造血干细胞移植
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）常务理事
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）淋巴瘤多学科诊疗专家委员会主任委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）青年专家委员会荣誉主任委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会中枢淋巴瘤专业委员会副主任委员
湖北省肿瘤医学质量控制中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
亚太医学生物免疫学会学术委员会委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员
负责国家自然科学基金两项、湖北省卫生厅青年科技人才基金一项。科研成果获得教育部科技进步二等奖一项、湖北省科技进步一等奖二项、武汉市科技进步一等奖一项。在国内外期刊上发表论文三十余篇。主编专著两部、参编“内科学”等专著四部、参译“威廉姆斯血液学中文版（第6版）”

方峻教授：CNSL是一种罕见且棘手的疾病，部分患者对于传统治疗方法如化疗和放疗可能存在耐受性问题。因此，探索新的治疗方法具有重要的临床意义。作为一种新兴的靶向治疗药物，BTKis在CNSL治疗中显示出潜在的疗效。

该研究通过分析21项研究共368例患者，对BTKis在CNSL中的疗效和安全性进行了系统性评估。特别是对于R/R CNSL患者，18项研究的汇总ORR高达72%，这为临床医生选择BTKis进行治疗提供了有力的证据支持。此外，该研究不仅总结了BTKis在R/R CNSL中的疗效，还对新诊断CNSL患者使用BTKis的疗效进行了量化分析。分析结果显示，BTKis治疗新诊断的CNSL患者最佳ORR和CR均为100%。基于目前分析结果，BTKis在R/R及新诊断的CNSL中均具有显著的疗效。

此外，该研究还对BTKis的安全性进行了深入探讨，发现大多数AE为血液学相关，且通常可管理。这对于临床医生在实际应用中权衡治疗效果和潜在风险具有重要意义。新一代BTKis通过对结构进行优化升级，其安全性和耐受性更加优异，为CNSL患者提供了更为安全的治疗选择。此外，该研究采用随机效应模型进行数据分析，考虑了研究间的异质性，这有助于减少结果的偏差。

尽管BTKis在治疗CNSL中显示出一定的疗效和可接受的安全性，但由于纳入的研究多为小样本回顾性研究，可能存在选择偏倚和报告偏倚，这可能影响了结果的普遍性和可靠性。未来仍需要更多大规模、设计良好的临床试验来进一步验证这些发现，并为BTKis在CNSL治疗中的确切地位提供更坚实的证据。

综上所述，BTKis在CNSL治疗中显示出显著的疗效和可接受的安全性。未来的研究还应关注BTKis治疗CNSL的长期疗效、患者的生存质量、潜在的迟发性AE、以及其在不同患者亚群中的效果和安全性。在此基础上，研究还可以探索基于患者特定基因型和表型特征的个体化BTKis治疗方案，以提高治疗效果并减少不良反应。随着BTKis在临床上的广泛应用，耐药性问题逐渐显现出来。研究BTKis的耐药机制并开发应对策略将是未来研究的重要方向。

参考文献

Efficacy and Safety of BTKis in Central Nervous System Lymphoma: A Systematic Review and Meta-Analysis，doi: 10.3390/cancers16050860

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli