表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC患者最为常见的驱动基因类型，而随着EGFR-TKI药物的问世与发现，靶向治疗改变了EGFR突变NSCLC的诊疗格局，为患者带来显著的生存获益。达可替尼是第二代不可逆EGFR-TKI，基于Ⅲ期ARCHER 1050研究，达可替尼先后在全球范围内获批上市，用于EGFR基因敏感突变的NSCLC。【肿瘤资讯】特邀上海市胸科医院虞永峰教授分享达可替尼一线治疗的疗效和安全性，并畅谈EGFR基因敏感突变NSCLC治疗策略的优化。
攻坚革新，精准靶向，达克替尼为EGFR突变NSCLC脑转移患者带来生存转机
Q1. 脑转移是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗过程中的热门话题，不论是初诊还是治疗过程中，脑部是肺癌患者最常见的转移部位之一。如何降低脑转移发生率、提高脑转移治疗疗效与延长患者总生存期密切相关。据我们所知，二代EGFR-TKI达可替尼在NSCLC脑转移患者中取得了疗效突破，能否请您介绍一下？
虞永峰教授：目前，肺癌仍是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均位于前列，应该予以高度重视。在晚期肺癌的转移部位中，中枢神经系统（CNS）也是最常见的部位，20%～65% 的肺癌患者在病程中会发生脑转移。此外，既往研究证实，早期 NSCLC 患者无论术后是否接受辅助化疗，都有可能疾病复发。IB 期、II 期以及 IIIA 期患者的 5 年复发率分别为 45%、62% 及 76%，其疾病复发率均较高。术后复发模式以远处转移为主，发生率约 68%，其中脑转移占 41%，严重影响患者总生存。NSCLC 中有高达50% 的亚洲患者携带 EGFR 基因突变。研究表明，与携带其他突变的患者相比，携带 EGFR 突变的患者累积脑转移发生率显著更高，1 年、3 年、5 年的累积脑转移发生率分别为46%、64%和71%。
目前药物治疗毫无疑问是NSCLC患者脑转移风险的重要干预手段，但化疗药物因分子量较大，对于预防脑转移作用有限。近年来，EGFR-TKI虽颠覆了传统NSCLC患者的治疗模式，使长期生存成为可能，但EGFR-TKI穿透血脑屏障（BBB）的能力有限，而伴 CNS 转移的肺癌患者总体生存预后差，且携带 EGFR 突变患者的 CNS 转移发生率又显著更高，因此临床亟需有更好的治疗方案，使这类患者得到更大的生存获益机会。
一项临床前研究证明，二代EGFR-TKI达可替尼全身治疗能有效地抑制胶质母细胞瘤（GBM）脑异种移植物中的肿瘤生长，较第一代TKI展现出更高的血脑屏障穿透能力，可以精准抑制EFGR靶点，且其抑制活性更强、更持久，达到控制肿瘤生长，使肿瘤消退的作用。在三期随机对照临床研究ARCHER 1050中可以看到达可替尼组进展为脑转移的风险是低于吉非替尼的，达可替尼组只有1名患者而吉非替尼组有11名患者出现了新发脑转移。
2021年Thoracic Cancer医学期刊报告了在真实世界中达可替尼治疗EGFR突变NSCLC脑转移患者，尤其是基线时未治疗的脑转移患者的研究结果。32例接受达可替尼治疗伴有EGFR突变和脑转移的NSCLC患者研究结果显示，在颅内疗效评价中：颅内客观缓解率（iORR）为87.5%，颅内疾病控制率（iDCR）为100%，与基线相比，靶病灶 (TL) 大小的中位数最佳百分比变化为57.6%。在30例可评估的可测量或不可测量的脑病灶患者中，5例患者在开始服用达可替尼后神经系统症状明显改善；91.7%（11/12）的患者水肿消失或好转；iORR为66.7%，iDCR为100%，21例（65.6%）患者达到部分缓解（PR）。与基线相比，总体可测量疾病的中位最佳百分比变化为44.4%。安全性方面，大多数不良事件为1/2级，为可逆性。该研究的临床数据表明，在伴有EGFR阳性和脑转移的NSCLC患者中，达可替尼表现出令人鼓舞的颅内活性，且安全性可耐受。
2023 ESMO Asia研讨会上，我们中心牵头的”达可替尼治疗多发性脑转移的EGFR突变NSCLC患者II期研究的初步疗效和安全性数据”正式公布。研究对象是未接受治疗的EGFR突变型NSCLC患者，至少有3个可测量的脑部BM，其中至少1个病灶直径 ≥1厘米。该研究共纳入了14例患者，中位随访时间为24个月（4-28个月）。在临床有效性数据方面，可测量的中枢神经系统反应的10例患者的mPFS为15.3个月，ORR为78.6%，DCR为100%。iORR为80%，iDCR为100%。19del突变和21L858R型突变NSCLC患者的mPFS分别为15.3个月和15.2个月，ORR分别为87.5%和66.7%。在安全性方面，与ARCHER 1050研究相比，没有出现新的不良事件。最常见的不良事件是皮疹（71.4%）、腹泻（57.1%）和甲沟炎（21.4%）。综合看来，以上研究证实达可替尼作为一线疗法用于多发脑转移的EGFR突变型NSCLC患者，显示出良好的颅内抗肿瘤活性和可控的安全性。
机制独特，安全可控，达克替尼为EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗树立坚实后盾
Q2. 达可替尼是EGFR阳性晚期NSCLC的一线治疗推荐药物。既往研究结果显示，达可替尼的临床疗效表现优异，那达可替尼在临床应用中的安全性如何呢？
虞永峰教授：对于非小细胞肺癌的治疗来说，安全性也是临床上很重要的一个观察的指标。客观而言，与其他EGFR-TKI相比，二代EGFR-TKI达可替尼发挥良好疗效的同时，其不良反应发生率较高，但也具有其自身特点。
首先，达可替尼能不可逆地与EGFR突变蛋白结合，与第一代EGFR TKI的可逆结合相比，理论上能有更好和更持久的抑制效果；其次，达可替尼不仅仅作用于EGFR受体，它是一种泛HER (EGFR/HER1、HER2和HER4)抑制剂，其活性更广，能够提供长效抑制作用。由于是泛HER抑制剂，因此，达可替尼的胃肠道反应（腹泻）、皮肤疾病（皮疹、甲沟炎）可能会更加明显，而严重的不良反应 (SAE)，如肝损伤、间质性肺炎发生率较其他的TKI药物更低。整体来说，安全性可控且容易管理。
ARCHER 1050 的Ⅲ期临床研究显示，使用达可替尼的患者最为常见的不良反应包含腹泻（90.6%）、甲沟炎（64.7%）、唑疮性皮肤炎（56.5%）、口腔炎（51.2%），在达可替尼和吉非替尼的患者中，有9.4%和4.5%的患者出现了严重的与治疗相关的不良事件。达可替尼除了腹泻和皮疹等严重不良反应，与一代EGFR TKI相比，其肝脏毒性相对较低；与三代EGFR TKI相比，对心脏功能的影响较小，这是二代EGFR TKI的安全性优势。达可替尼不良反应发生时间早，且大部分药物不良反应在通过剂量调整和对症处理后，可以取得迅速缓解，维持在持续低毒状态。这也是达可替尼作为临床治疗优选的有利因素之一。
基于达可替尼的安全性特点，医护人员应掌握不良反应的处理原则，正确处理，从容应对。例如，在达可替尼应用时，对皮疹和腹泻进行密切观察，根据患者的不良反应调整药物用量，将推荐剂量45mg/d调整至30mg/d；对于体力不佳的高龄患者，一线治疗可以选用30mg/d。值得一提的是，临床中亦不可为了控制不良反应发生率而忽视了治疗有效率，这也是安全管理的关键所在。
此外，我们也要加强患者教育，深化患者和家属对达可替尼常见不良反应的认知，提前建立心理预期，相关不良反应发生时及时提醒医护人员处理。增强患者用药的信心，改善患者的生活质量。
总体而言，基于其良好的疗效和安全性，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，达可替尼为初治人群提供了临床治疗优选。
分类而治，全面考虑，优化EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗决策
Q3. EGFR突变阳性晚期NSCLC患者治疗选择非常丰富，临床实践中您如何进行治疗决策？
虞永峰教授：随着靶向药物的问世和驱动基因的明晰，精准治疗理念不断得到深化。当前EGFR-TKI已经呈现“三代同堂”的盛况，可选药物非常丰富。临床实践发现19del突变和21 L858R型突变两类人群对于EGFR靶向药物的敏感性并不完全一致，相比于21 L858R型突变，19del突变患者接受EGFR TKI有更好的疗效，所以有了“分类而治”的概念。但第一代和第三代EGFR TKI等对21 L858R突变患者未显示出OS获益，而二代EGFR TKI达可替尼一线治疗EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者中展现出非常好的疗效，实现了PFS和OS的双收益。ARCHER 1050研究全球数据显示，对于21 L858R突变型NSCLC患者，达可替尼与吉非替尼相比，中位OS延长了9.3个月（32.5个月 vs 23.2个月，P=0.0102），降低了33.5%的死亡风险。在亚洲人群中21 L858R突变亚组患者分析中，达可替尼组的中位OS延长了10.9个月（36.5个月 vs 25.6个月），降低了37.8%的死亡风险。在中国人群21 L858R突变亚组中，达可替尼与吉非替尼相比降低死亡风险29.6%。说明了达可替尼在21 L858R突变人群中的疗效显著，这部分人群获益更多。
基于现有临床证据，目前国内外指南均将达可替尼列为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅰ类推荐。不仅如此，《中国第17届肺癌高峰论坛专家共识》、《卫健委合理用药指导原则》和《不可切除局部晚期/转移性非小细胞肺癌起始治疗共识》 中，也已经将达可替尼作为21 L858R突变NSCLC患者一线治疗的优选推荐方案。此外，特别值得指出的是，EGFR 19del突变的NSCLC患者能够从一代、二代、三代EGFR TKI中获益，相对选择余地较多。但对于EGFR 21 L858R突变的NSCLC患者而言，在考虑治疗策略时候，可选择的药物就更为局限。2021年达可替尼顺利进入医保， 这一举措无疑是给这部分患者带来了福音，极大地减轻患者的临床用药负担，提高患者的生活质量。不仅如此，对于医生而言，也可以进一步改进和提升临床用药的相关策略，助力推动肺癌患者长期生存目标的实现。同时，这也体现了国家对于“慢性病、负担重、危害大的疾病”的肿瘤药品重视程度。
最后，也需要关注药物可及性方面的问题。在ARCHER 1050研究中达可替尼组只有14.1%左右患者序贯第三代药物治疗，而此部分患者的中位OS达到了44.7个月，随着药物三代药物可及性大幅提高，达可替尼强效起始，序贯第三代EGFR TKI的“2+3”模式或许能够为患者带来更长生存时间，应当考虑作为临床治疗优选。尽管这种治疗模式需要切换两种药物，但患者的PFS和OS都会更长。期待未来更多相关研究结果的陆续公布，为肿瘤临床工作者提供高级别循证医学证据和相关临床经验指导，并最终改善患者的远期生存获益。
专家介绍
上海市胸科医院肿瘤科主任医师
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
上海市医学会肿瘤青委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常委
CSCO青年委员会委员
中国控烟协会肺癌防治专委会委员
2008年入选上海交通大学医学院 “百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号
以第一作者或通讯作者在柳叶刀子刊等SCI期刊发表20余篇。获得中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌科技奖一等奖。以第一负责人承担国家自然科学基金面上项目、青年项目和省部级课题多项，并参加多项国际多中心临床研究工作。
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
苏公网安备 32059002004080号
