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全程新辅助治疗（TNT）后非手术治疗（NOM）决策中ct DNA检测的局限性分析

05月07日

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本期解读文献：循环肿瘤 DNA 预测局部晚期直肠癌对全新辅助治疗的影像学和病理反应

本期解读嘉宾：中山大学肿瘤防治中心 -彭健宏教授（第三届35under35选手）

观点

全程新辅助治疗（TNT）是增加局部晚期直肠癌（LARC）肿瘤退缩的一种重要的治疗模式。考虑到手术会带来永久性造口或相关并发症，如何筛选TNT后接受非手术治疗（NOM）的LARC患者受到越来越多的关注。此项单中心回顾性评估了ct DNA对LARC接受TNT后残留病灶的预测价值。研究发现，治疗后的ctDNA检测在预测TNT后直肠残留病灶和磁共振肿瘤消退分级时，敏感性（分别为23%和16%）和阴性预测值（分别为47%和60%）均较低，未获得满意的预测效果。换而言之，仅仅依靠ctDNA阴性这个结果去判断pCR，会误诊很多仍有直肠残留病灶的患者。因此，根据目前的研究结果，单纯依靠商业化的ctDNA检测仍不足以作为TNT后NOM的决策依据。未来，我们有必要提高ct DNA检测的敏感性，联合多种检查手段建立预测模型，在大型前瞻性队列中证实其预测价值。

彭健宏

副主任医师

肿瘤学博士，硕士研究生导师
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会秘书
广东省肿瘤性疾病医疗质量控制中心结直肠癌专家委员会委员
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会委员
广东省基层医药学会结直肠专委会委员
第六届全国优秀青年肿瘤医师 35 under 35 最具潜力青年肿瘤科医生
专长结直肠癌外科治疗，结直肠癌肝转移综合治疗，胃肠道间质瘤综合治疗。发表SCI论文多篇。《Gastroenterology Report》和《中华胃肠外科杂志》青年编委。主持和参与多项省部级科研基金。

Circulating Tumor DNA to Predict Radiographic andPathologic Response to Total Neoadjuvant Therapy inLocally Advanced Rectal Cancer

循环肿瘤 DNA 预测局部晚期直肠癌对全新辅助治疗的影像学和病理反应

来源：ONCOLOGIST

尽管局部晚期直肠癌(LARC)的治疗和疗效评估取得了进展，但尚不清楚哪些患者应该接受非手术治疗(NOM)。一项由美国约翰斯·霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心开展的单中心回顾性研究近期发表在Oncologist上，其评估了全程新辅助治疗(TNT)后循环肿瘤DNA (ctDNA)在预测治疗反应中的作用。研究发现TNT后ctDNA预测切除后残留疾病的敏感度为23%，特异度为100%，阳性预测值(PPV)为100%，阴性预测值(NPV)为47%。在MRI肿瘤退缩不良者上，ctDNA预测切除后残留疾病的敏感度为16%，特异度为96%，PPV为75%，NPV为60%。研究表明，现有的ctDNA检测不足以预测TNT后的残留疾病，不应单独用于选择LARC患者进行NOM。

不断优化治疗策略，筛选适合非手术治疗的局部晚期直肠癌患者

在过去的十年中，局部晚期直肠癌(LARC)的治疗发生了显著的变化，将所有(化)放疗和化疗放在术前的全程新辅助治疗(TNT)，成为了现在的标准治疗策略。随着化疗、放疗等对疾病控制的改善，临床上对使用非手术治疗(NOM)以避免手术并发症越来越感兴趣。与在II/III期结直肠癌中使用循环肿瘤DNA (ctDNA)以避免不必要的辅助治疗类似，多项研究正在探索ctDNA以筛选适合NOM的LARC患者。此项单中心回顾性研究将ctDNA作为TNT后病理学、放射学和内镜下治疗反应的预测因子，以确定其在选择NOM患者中的效用。

TNT后ctDNA预测切除后残留病变的敏感度为23%，特异度为100%

此项单中心、回顾性研究纳入了所有，2021年2月至2023年5月，18岁及以上的、经影像学和组织学证实的LARC患者(cT3-T4NxM0或cTxN1-2M0)。TNT方案为25 Gy的短程放疗(RT)，分5个疗程(5 Gy/次)，加6个周期卡培他滨和奥沙利铂(CAPOX)或9个周期亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)，或长程RT加卡培他滨加4-6个周期CAPOX或6-9个周期FOLFOX（1例患者因随访问题仅接受了3个周期FOLFOX）。此项研究排除了接受局部复发或转移性疾病治疗、微卫星高度不稳定或TNT后未行ctDNA检测的患者。
所有患者均接受MRI检查，MRI肿瘤退缩分级(mrTRG)由放射科医生确定。完全/良好的影像学反应为mrTRG1-2，较差反应为mrTRG3-5。ctDNA在多个时间点收集，包括治疗前、治疗中、治疗后和手术后。41例患者在TNT后接受了内镜下评估，临床完全缓解(cCR)或残留疾病由内镜医师确定。ctDNA水平均是由Natera’s Signatera Residual Disease Test确定。

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表1. 手术组和非手术治疗组人口统计和肿瘤反应

研究共纳入44例患者。22例(50%)接受了手术，19例(45%)选择NOM, 3例(5%)在截止时间正在等待手术。将手术患者与NOM患者进行比较，发现TNT后cT分期、mrTRG和内镜下肿瘤反应有显著差异，且肿瘤距肛缘的距离具有差异的趋势(表1)。在22例接受手术的患者中，9例(41%)达到病理完全缓解(pCR)，其中2例MRI有完全/良好的肿瘤反应，1例达到内镜下cCR(表1)。

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图1. 整个治疗过程的ctDNA趋势

在22例有治疗前ctDNA检查的患者中，18例(82%)在TNT前检测到ctDNA。虽然所有患者的ctDNA水平都有所下降(图1)，但在TNT治疗后，3例(13%)患者仍可检测到ctDNA(表2)。TNT后ctDNA预测切除后残留病变的敏感度为23%，特异度为100%，阳性预测值(PPV)为100%，阴性预测值(NPV)为47%(表2)。在评估ctDNA预测mrTRG时，TNT后ctDNA预测不良肿瘤退缩的敏感度为16%，特异度为96%，PPV为75%，NPV为60%。所有影像学缓解完全/良好的患者在TNT治疗后均未检测到ctDNA。MRI预测TNT术后残留病变的敏感度为62%，特异度为22%，PPV为53%，NPV为29%。在评估ctDNA预测内镜下肿瘤反应时，TNT后ctDNA预测残留病变的敏感度为5%，特异度为95%，PPV为50%，NPV为54%。一例内镜下cCR患者在TNT后检测到ctDNA。内镜检查预测切除后残留病变的敏感度为58%，特异度为11%，PPV为47%，NPV为17%。

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表2.TNT前后基于ctDNA的患者人口统计和肿瘤反应

ctDNA指导NOM治疗策略，尚待更大样本量研究确定

考虑到LARC手术治疗相关的并发症，包括大便失禁、大便频繁且急迫、性功能障碍，以及TNT提高了疾病控制，NOM已成为一个有吸引力的选择。然而，MRI、内镜检查和体格检查，往往高估了治疗效果，低估了残留疾病，这使得ctDNA分子检测成为提高检测效能的潜力选择。在此项真实世界的LARC人群中，ctDNA在检测TNT后残留疾病方面的敏感度(23%)和NPV(47%)较差，这表明单独ctDNA检测不足以确定谁应该接受NOM。这些发现与先前评估ctDNA预测新辅助放化疗后pCR的研究一致，其中很大一部分治疗后ctDNA阴性的患者在切除后存在残留疾病。

据我们所知，GEMCAD-REVEAL和JANUS是首先提出ctDNA预测TNT后残留疾病的前瞻性研究。GEMCAD-REVEAL将评估TNT后ctDNA的NPV和PPV，以预测LARC的复发；JANUS将探索ctDNA与强化TNT治疗方案中的放射学、病理学和临床结果的关联。然而，在它们完成之前，临床上必须依靠回顾性研究来指导ctDNA的应用。

此项研究样本量较小，并且长期随访有限，无法进行生存分析。ctDNA检测残留病变的敏感度和NPV可能高于本研究所示，因为手术组MRI肿瘤退缩差、内镜下残留病变和T3-T4肿瘤患者比例较高，达到pCR的比例较少。在ctDNA用于指导LARC患者的NOM治疗策略之前，尚需在更大样本的更高灵敏度检测的研究。

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