当前免疫治疗已成为微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案。然而，MSI-H/dMMR肠癌患者仅占总体CRC的5%，其他如RAS/BRAF突变人群也只占少数。因此，如何进一步优化MSI-H/dMMR、RAS/BRAF突变肠癌的治疗策略，并提高占比高达95%的微卫星稳定（MSS）肠癌患者对免疫治疗的疗效，成为临床研究的热点与难点。【肿瘤资讯】特别邀请到四川大学华西医院邱萌教授，为我们梳理MSI-H/dMMR结直肠癌治疗的重要研究进展，并畅谈RAS/BRAF突变精准治疗的探索，以及MSS型肠癌的未来研究方向。
本期特邀专家—邱萌 教授
四川大学华西医院
结直肠肿瘤中心副主任
四川省卫健委学术技术带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委副主委
中国抗癌协会肿瘤康复运动专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会常委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会常委
四川省肿瘤学会常务理事
四川省抗癌协会肿瘤支持与全程管理专委会候任主委
四川省抗癌协会大肠癌专委会副主委
四川省医师协会结直肠专委会副主委等
前线推进如火如荼，MSI-H/dMMR型肠癌免疫治疗方兴未艾
邱萌教授：相对于其他瘤种，肠癌中MSI-H/dMMR的发生率较高，尤其是右半结肠癌的发生率更高。在mCRC中，MSI-H/dMMR肠癌仅占约5%，远低于早中期肠癌10%~15%的发生率。研究表明，MSI-H/dMMR mCRC对传统化疗±靶向治疗的敏感性非常差，整体有效率也远低于MSS型肠癌。然而，MSI-H/dMMR肠癌对免疫治疗非常敏感，而且MSI-H/dMMR本身也是肠癌领域免疫治疗的疗效预测标志物。目前，免疫治疗在MSI-H/dMMR肠癌的应用已经从晚期后线治疗扩展到前线治疗，甚至进军术前新辅助和围手术期治疗，并成为研究的热点。
在mCRC一线治疗领域，KEYNOTE-177研究确立了PD-1抑制剂作为MSI-H/dMMR mCRC一线治疗的标准。该研究头对头比较了帕博利珠单抗单药和研究者选择的标准方案的疗效。发现免疫单药治疗在客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面均显著优于传统化疗，5年PFS率达到34%。CheckMate-142研究的C3队列探索了双免联合方案在MSI-H/dMMR mCRC一线治疗中的疗效和安全性。该研究结果显示，双免联合方案带来了整体ORR的大幅提高，C3队列的2年PFS率超过50%。这表明双免联合治疗可能在一线治疗中更为有效。目前，相关的随机对照研究正在进一步探索。
对于MSI-H/dMMR肠癌的后线治疗，一些研究如KEYNOTE-164、KEYNOTE-158等已经验证了免疫治疗在肠癌二线及以上治疗中的疗效。其中，单药免疫治疗的有效率超过30%，有些患者可以持续获益，并获得长期生存。此外，KEYNOTE-158研究还探索了免疫治疗在其他MSI-H实体瘤的后线治疗中的疗效，并取得了良好的长期生存数据。在国内，也陆续进行了验证PD-1/PD-L1单抗在MSI-H跨瘤种实体瘤后线治疗中疗效的临床研究。一些药物如PD-1单抗替雷利珠单抗、斯鲁利单抗以及PD-L1单抗恩沃利单抗等已获批用于经过标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤成人患者的治疗。这些药物也以高级别证据被写入中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南及中国抗癌协会（CACA）指南。此外，对于MSI-H/dMMR mCRC，如果之前没有接受过免疫治疗，指南也推荐在二线及以上治疗中考虑使用免疫治疗的方案。
除了免疫单药治疗和双免治疗，目前还在积极探索免疫治疗与传统治疗联合的方案。其中，III期COMMIT研究探索了靶免化方案，即PD-L1抑制剂+贝伐珠单抗+化疗在MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗中的疗效，还有研究（NCT05035381）探索了PD-1抑制剂+贝伐珠单抗+FOLFIRI方案在二线治疗中的疗效，这些研究均在单免有效的基础上进一步优化了联合治疗策略。
在MSI-H/dMMR肠癌中，有10%~20%的患者存在BRAF V600E突变。针对这类患者，可以考虑使用针对BRAF或EGFR通路的靶向治疗与免疫治疗联合应用，以探索更优的疗效。例如，II期SEAMARK研究评估了PD-1抑制剂+Encorafenib+西妥昔单抗与PD-1抑制剂单药治疗对比，用于一线治疗BRAF V600E突变MSI-H/dMMR mCRC患者，以评估其有效性和安全性。
除了在晚期肠癌的治疗中，免疫治疗在局晚期MSI-H/dMMR肠癌中的应用也取得了较大进展。相关系列研究已经明确证实双免联合治疗在术前短程治疗中可以带来更高病理完全缓解（pCR）率。例如，NICHE研究证实了双免联合新辅助治疗可切除局晚期dMMR肠癌，其pCR率达到69%，主要病理学缓解（MPR）率为97%。在此基础上，NICHE-2研究进一步扩展了队列，探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免联合新辅助治疗方案在dMMR结肠癌中的疗效，结果显示pCR率高达67%，MPR率达到95%。另外，2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报告的NICHE-3研究结果显示，使用PD-1单抗联合LAG-3抑制剂作为双免新辅助治疗方案应用于局晚期dMMR结肠腺癌患者，取得了79%的pCR率和100%的病理应答率。这些结果给MSI-H/dMMR肠癌患者的新辅助治疗带来了巨大希望，未来可能实现器官保留，甚至药物性治愈的目标。
在直肠癌领域，Dostarlimab新辅助治疗dMMR局晚期直肠癌的研究获得100%的临床完全缓解（cCR）率，成功实现了器官保留和长期疾病控制。尽管该研究目前只报道了近期疗效，但它为我们进一步了解MSI-H型直肠癌患者是否可以豁免手术提供了信息。另外，中山大学附属第六医院邓艳红教授团队开展的PICC研究以及中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队针对MSI-H局晚期结直肠癌的探索性研究表明，免疫单药治疗或免疫联合COX-2抑制剂新辅助治疗几乎都能获得很高的pCR率或cCR率，大多数患者都能实现器官保留。
未来，在肠癌新辅助治疗领域，尤其是对于MSI-H相对富集的局晚期肠癌患者，可以通过明确的分子标志物来指导治疗选择。当前，相关研究已经对临床实践产生了影响，我们中心致力于在术前评估所有肠癌患者的MMR状态，以便评估患者在手术或传统放化疗之外是否还有其他治疗选择，包括免疫治疗等。
身处半山，心有高峰，RAS/BRAF基因精准治疗探索不止
邱萌教授：除了针对MSI-H/dMMR肠癌的治疗，对于RAS/BRAF基因的精准治疗探索也在如火如荼开展。在RAS突变方面，KRAS是肠癌中最常见的RAS突变类型，但是针对RAS靶点的药物发展一直面临挑战，即难以成药。然而，对于KRAS G12C位点功能和结构的深入研究取得了重大突破，推动了KRAS G12C抑制剂的开发。目前，这类药物已获得肺癌和肠癌相关适应证并已进入临床应用。然而，需要注意的是，KRAS G12C突变在晚期肠癌中的发生率非常低，仅约占3%。
目前已经在国外上市的KRAS G12C抑制剂包括Sotorasib和Adagrasib。然而，在针对KRAS G12C突变mCRC后线治疗的单臂研究中，这两种药物的有效率并不如人意，仅为7%~22%不等。由于KRAS G12C突变后可能引发EGFR通路的再激活，一些研究者启动了联合应用KRAS G12C抑制剂和上游EGFR抑制剂的治疗策略，希望能够获得更好的疗效并克服部分KRAS G12C耐药情况。Ⅱ期研究显示，联合治疗方案的有效率从单药治疗的22%提高到40%以上，并且在PFS和OS方面也有一定程度的延长。在此基础上，全球多中心Ⅲ期CodeBreaK 300研究，进一步探索了KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体与标准治疗在化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者中的疗效和安全性。最新数据显示，Sotorasib联合帕尼单抗的有效性优于标准治疗组。这种联合疗法有望成为此类患者的更优选择。国内研究者也正在进行KRAS G12C抑制剂的临床研究，并报道了初步结果，与国外的数据相当。我们对此充满期待，希望KRAS G12C抑制剂未来能够进一步向前线推进，甚至成为标准的“去化疗”二线治疗选择。例如，KRYSTAL-10研究正在探索Adagrasib联合西妥昔单抗与标准化疗相比，在更前线（二线）治疗KRAS G12C突变mCRC的疗效和安全性。我们期待积极结果的公布。
针对BRAF通路精准治疗的第二类策略是针对BRAF V600E突变患者的治疗方法。在我国mCRC中，这种突变的发生率约为10%。患者表现出预后极差的临床特征，传统的抗EGFR单抗单药治疗对其无效，而联合治疗的有效性也有限，持续有效时间不长，并且容易出现以腹膜为主的远处转移。既往在化疗时代，特别是TRIBE系列研究显示，相对于两药化疗联合贝伐珠单抗，三药化疗联合贝伐珠单抗在BRAF V600E突变mCRC患者中显示出更长的PFS和OS，以及更高的ORR，可达到50%以上。因此，对于这类患者，采用三药化疗联合贝伐珠单抗的强化疗已经成为一种重要策略。然而，一线治疗失败的患者进行的多项BRAF抑制剂单药研究都以失败告终，其有效率接近于0。因此，针对BRAF V600E突变mCRC的后线靶向治疗更加强调采用以BRAF V600E抑制剂为基础的联合上游抗EGFR单抗，或者再联合下游的MEK抑制剂，形成全通路多靶点抑制的联合治疗策略。尽管在后线治疗中的BEACON研究中观察到三靶治疗带来了更好的ORR，但与双靶治疗（即抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂）相比，并没有进一步延长PFS和OS，而且不良反应更为明显。因此，在国内外指南中，针对BRAF V600E突变mCRC患者的后线联合治疗策略更倾向于双靶联合为主。
鉴于此，临床医生希望进一步向前线推进精准靶向治疗，甚至取代毒性反应较高的化疗方案。II期ANCHOR研究尝试了应用BRAF抑制剂encorafenib和MEK抑制剂binimetinib联合西妥昔单抗三靶一线治疗BRAF V600E突变mCRC。在该研究中，ORR达到47.8%，疾病控制率（DCR）达到85%，但mPFS仅为5.8个月。这提示无论是针对EGFR通路的RAS抑制剂，还是BRAF抑制剂、MEK抑制剂，都难以克服继发性耐药的瓶颈。然而，仍有研究寄希望于将BRAF抑制剂进一步应用于一线或二线治疗。例如，备受期待的BREAKWATER研究评估了对于未接受治疗的初诊患者或仅接受过一种治疗的BRAF V600E突变mCRC患者，encorafenib联合西妥昔单抗±化疗对比标准治疗（化疗±贝伐珠单抗）的疗效和安全性。早期报告显示，BRAF抑制剂+西妥昔单抗+化疗强强组合，ORR接近70%，PFS接近10个月，且毒性可耐受。这使其极有希望成为指南中可选择乃至优选的一线治疗策略。
为了探索更好的治疗策略，我们对BRAF V600E的分子亚型进行了进一步细分，发现其中一部分患者对免疫治疗具有敏感性，因此在后线治疗中可以尝试进行靶免联合治疗。我们团队在2023 ESMO年会中也报道了BRAF抑制剂维莫非尼+西妥昔单抗+PD-1单抗靶免组合的疗效。尽管该研究只是早期剂量爬坡的探索性研究，但在12例患者中已经观察到40%的ORR，而这些患者大多已接受过三线及三线以上的治疗。此外，国外也有关于encorafenib联合西妥昔单抗和纳武利尤单抗用于MSS型BRAF V600E突变CRC的研究，也取得了类似疗效。因此，这种联合治疗策略还有很多值得想象的探索空间。
拨云见日终有时，MSS型mCRC优化治疗策略
邱萌教授：mCRC中的绝大多数人群属于MSS型，约占95%。目前的临床研究数据显示，大多数MSS型mCRC患者对免疫单药治疗的疗效非常有限。虽然一些后线治疗研究显示双靶相对安慰剂有中等程度的生存延长，但OS的绝对延长不超过3个月，有效率亦不足5%。为了进一步改善和优化MSS型mCRC的免疫治疗效果，目前可从两大方向着手。首先，采用联合策略，包括与传统化疗、放疗、消融治疗以及靶向治疗等多种治疗手段的联合应用，以改善免疫微环境，增强免疫治疗的疗效。同时，可以将免疫治疗从后线推进至前线，与标准的一线治疗方案联合，探索其有效性。其次，可以在MSS型mCRC中筛选可能从免疫治疗中获益的人群。目前公认对免疫治疗较为敏感的人群包括POLE或POLD基因突变人群，但该人群占比不足3%，仍为少数。其他潜在的筛选标准，如肿瘤突变负荷（TMB）>10 mut/Mb的患者，或通过免疫微环境分析确定具有免疫优势型或热免疫微环境的患者，也相对较少见。此外，对于微生物等方向的研究仍在进行中，但尚未取得重大进展。
就联合治疗模式的探索而言，在现有标准治疗基础上加入免疫治疗可能会提高疗效。例如，在一线治疗中，与标准的一线化疗+靶向治疗方案进行联合，其中较有代表性的研究当属AtezoTRIBE研究。该研究比较了三药化疗联合贝伐珠单抗再联合PD-1单抗与单纯三药化疗联合贝伐珠单抗的疗效，证实了加入免疫治疗后可以获得更高的ORR和更长的PFS。然而，并非所有的研究结果都能相互印证。例如，M.D.安德森癌症中心进行的一项Ⅱ期研究比较了传统的奥沙利铂双药化疗联合贝伐珠单抗与PD-1单抗对比单纯两药化疗联合贝伐珠单抗，虽然观察到了ORR的提高，但未能看到PFS和OS的改善。尽管一些转化研究发现，在能够持续12个月获益的患者中，可能会获得更长的OS，但总体而言，目前尚未形成非常强烈的一致性证据链。
进一步的思考是通过现有的分子标志物筛选MSS型肠癌中对免疫治疗敏感的人群，例如RAS突变人群。袁瑛教授团队曾进行了相关研究，探索了在一线治疗中使用CapeOX方案联合贝伐珠单抗和PD-1单抗治疗RAS突变、MSS/pMMR型mCRC患者的疗效，结果显示超过80%的患者达到了ORR。这进一步支持其启动BBCAPX-2研究进行生存获益的验证，希望在RAS突变型肠癌能够看到新的突破。
KEYNOTE-651研究探索了两个队列，一是一线治疗采用mFOLFOX7联合帕博利珠单抗，ORR可达到58%；而二线治疗采用免疫联合FOLFIRI方案的ORR则仅有16%，数据其实并不惊艳，其与一线化疗+靶向联合治疗相比，甚至算不上更优的表现。MAYA研究中，使用具有抗肠癌效应的烷化剂替莫唑胺，针对MSS型和MGMT沉默的mCRC，在替莫唑胺使用2个周期后有效的人群中序贯双免治疗，取得了非常好的临床获益。ORR高达40%，PFS长达7个月，OS达到18.4个月，这在后线治疗中实属难能可贵。目前该组合正在与标准后线治疗进行头对头Ⅲ期临床研究的比较。
目前，被广泛推崇且成为主流的治疗联合模式是在后线治疗中与多靶点酪激酶抑制剂（TKI）联合使用。最早令人鼓舞的数据来自于日本的REGONIVO研究。该研究发现，在后线治疗中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的ORR可以达到30%以上，相较于既往不足5%的ORR，实现了明显提高。随后的系列研究中，中国研究者也尝试使用瑞戈非尼或呋喹替尼与不同的PD-1/PD-L1单抗进行联合治疗，取得了类似数据。对于MSS型肠癌患者，ORR大致在10%左右，PFS为1个月到5~6个月不等，OS为10~18个月不等。由于上述数据大多来自于单臂研究，未来还需要进行与标准的小分子TKI进行头对头的随机对照研究，以明确联合治疗方案的有效性问题。在2023年上半年公布的仑伐替尼联合免疫治疗与仅使用标准三线治疗的对照研究中，并未观察到阳性结果。这表明在三线治疗之后的患者具有较大异质性，若不经选择，难以从靶免联合治疗中获益。因此，未来还需要进一步在Ⅲ期研究中分析其获益人群。
在前线治疗中，免疫与抗EGFR抗体的联合治疗已经引起了关注。针对RAS、BRAF野生型突变mCRC患者，免疫治疗与标准一线化疗联合西妥昔单抗呈现出非常高的ORR，尽管大多数研究都是单臂研究。在后线治疗中，对于之前接受过抗EGFR单抗治疗的患者，再挑战抗EGFR单抗与免疫治疗或联合化疗，可以观察到25%~35%的有效率。希望未来通过抗EGFR单抗与免疫治疗的协同效应，为后线治疗提供新选择。目前上述探索多为小样本研究，这些研究是否能够最终成为高级别证据并被指南所采纳成为标准治疗，还需要随机对照研究验证。当然，也有一些研究探索了新型靶向药物、PD-1单抗与新型细胞免疫或生物免疫制剂的联合治疗，相关研究正在如火如荼地进行中。包括我们团队也在探索PD-1单抗与溶瘤病毒、局部治疗等的联合治疗。希望未来在免疫治疗领域能够探索出新的治疗模式或有希望的治疗组合。
在目前无法有效筛选出免疫治疗优势人群的前提下，通过结合患者的临床病理特征、基因检测、微环境数据分析等，进行免疫联合治疗，或将慢慢拨开浓雾，找到相对清晰的道路，推动MSS型肠癌免疫治疗的发展。
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