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陈曙平教授：高危初治多发性骨髓瘤患者中D-KRd联合串联移植方案的可行性和疗效评估

04月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）三联疗法序贯移植的方案已在符合移植条件（TE）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中显示出良好的疗效和安全性表现。而在KRd基础上引入达雷妥尤单抗（D-KRd）也能使TE-NDMM患者获得较深的缓解率和较高的微小残留疾病（MRD）率。与单次移植先比，串联移植使TE-NDMM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有所改善。在此背景下，法国骨髓瘤协作组（IFM）开展了一项Ⅱ期研究，评估了D-KRd诱导和巩固治疗联合串联移植治疗高危（HR）TE-NDMM的可行性和疗效。本文特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授针对该研究中D-KRd联合串联移植治疗HR TE-NDMM患者的疗效表现进行点评，详情如下。

研究介绍

这是一项多中心、单臂、开放标签的Ⅱ期研究，于2019年7月至2021年3月在IFM的11个中心进行，共纳入了50例适合移植的有症状TE NDMM患者。患者中位年龄为57岁（38~65岁）。根据纳入标准，所有患者都具有高风险细胞遗传学特征（表1）。

主要研究终点为完成二次移植的患者比例。次要终点包括每个治疗阶段的缓解率[总体缓解率（ORR）、部分缓解（PR）、非常好的部分缓解（VGPR）、完全缓解（CR）和严格完全缓解（sCR）]和MRD阴性率、干细胞采集质量、PFS、OS和安全性。

表1. 患者人口统计学和基线疾病特征图片4.png

研究结果

总体而言，46例（92%）患者完成了诱导治疗（2例患者出现PD，2例患者因AE终止治疗），42例（84%）患者接受了第一次ASCT，40例患者（80%）完成了巩固治疗，36例患者（72%）完成了第二次移植。由于至少70%的患者完成了第二次移植，研究达到了主要终点。

总体而言，14例患者因干细胞采集不足（8例）、发生PD（5例）或AE（1例）而在维持治疗前停止治疗。36例患者进入维持治疗阶段。24例患者的维持治疗仍在进行中，6例患者现已完成维持治疗。

缓解率和MRD阴性率

在符合方案人群中（n=46），诱导治疗结束时的ORR为95%，包括VGPR率为60%和CR/sCR率为31%。巩固治疗前的CR/sCR率为48%，早期巩固治疗结束时为70%，维持治疗前为81%（图1A）。

在诱导治疗（39/48）、首次移植（37/42）、巩固治疗（32/41）和第二次移植（33/36）后进行了MRD分析（以10^-5和10^-6为阈值）（图1B）。诱导治疗后，阈值为10^-5时MRD阴性率为53%，阈值为10-6时MRD阴性率为43%。在维持治疗前，符合方案人群中，10^-5时的MRD阴性率为97%，10-6时为94%。在意向性治疗人群（n=50）中，维持治疗前，10^-5时的MRD阴性率为64%，10-6时为62%。

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图1. 缓解率和MRD随时间变化情况

生存结局

截至2023年7月，治疗开始后的中位随访时间为33个月。9例患者出现PD，其中2例患者分别因干细胞采集失败和不良事件（AE）而退出研究。2例患者在诱导治疗阶段出现PD，5例患者在维持治疗阶段出现PD。在这5例患者中，4例在维持治疗前达到MRD阴性（10^-6）。

7例患者死亡。中位PFS和OS均未达到。30个月的PFS生存率为80%，30个月的OS生存率为91%（图2）。

本研究分析了细胞遗传亚组（t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、gain(1q)、del(1p)、>2 HR异常）、髓外疾病、R-ISS等基线参数对预后的影响。这些参数均与较差的PFS或缓解（诱导治疗后缓解、诱导治疗后MRD）无显著相关性。在3例原发性PCL患者中，有1例患者在诱导治疗期间出现了早期PD，另外2例患者目前仍无进展，处于维持治疗阶段。

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图2. PFS和OS

安全性

2例患者死于与D-KRd相关的AE。有4例（8%）患者因治疗相关毒性而永久终止治疗。至少有10%的患者报告了AE，详见表2。在诱导治疗期间，中性粒细胞减少症是最常见的血液学治疗相关AE，发生率为36%（18例），主要是3级或4级（16例）。在非血液学毒性方面，最常见的AE是感染（42%）、胃肠道症状（48%）、疲劳（26%）和精神症状（20%），大多为1级或2级。在巩固治疗期间，中性粒细胞减少症是最常见的血液学治疗相关AE，发生率为21%(9例)，主要是3级或4级（6例）。在非血液学毒性方面，最常见的AE是感染（35%）、胃肠道症状（35%）、疲劳（19%）和精神症状（20%），大多为1级或2级。

总体而言，在诱导和巩固治疗期间，分别有7例（14%）和3例（7%）患者出现感觉性周围神经病变，均为1级或2级。5例患者（10%）出现了深静脉血栓，所有病例均发生在诱导治疗期间。1例患者（2%）出现卡非佐米相关的可逆性2级心功能不全。

表2. 诱导治疗和巩固治疗期间报告的AE（>10%）图片7.png

研究总结

总之，D-KRd与串联移植在HR TE-NDMM患者中是可行的，并能带来较高的MRD阴性率和PFS率。目前，MIDAS（NCT04934475）Ⅲ期随机试验正在评估这种方法（抗CD38-KRd联合串联移植）对诱导治疗后MRD阳性患者的疗效。

大咖点评

陈曙平

医学博士

中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗

陈曙平教授：NDMM患者中有25%~30%为高危患者，中位OS仅为2~3年，预后欠佳。为NDMM风险分层提供指导，精细化的分层对改善高危NDMM的治疗策略有重要意义。目前，常见的以蛋白酶体抑制剂为基础的方案对高危NDMM患者疗效有限。据报道，针对t(4;14), t(14;16), del(17p)的患者，传统VRd方案中位PFS仅可达38个月，针对t(4;14), t(14;16), del(17p13)的患者，KPd方案中位PFS仅3.4个月。高危NDMM患者亟需更有效的治疗手段。

该项IFM设计的2期研究评估了四联诱导和巩固联合串联移植强化策略在高危TE NDMM患者中的可行性。研究达到主要终点，36例(72%)患者完成二次移植。完成二次移植的患者(n=36)的ORR为100%，其中CR率为81%。维持治疗前MRD阴性率(NGS, 10^-6)为94%。中位随访33个月，30个月PFS和OS率分别为80%和91%。研究结果表明，D-KRd联合串联移植治疗高危TE NDMM是可行的，且MRD转阴率和PFS率较高。

总体而言，高危NDMM患者仍面临未被满足的需求，随着危险分层的细化，采用精准化个体治疗策略是未来分层治疗的探索方向。目前的多项研究证实，对于高危NDMM的治疗，需强调持续治疗重要性，有助于患者获得并维持深度缓解，从而改善预后。

参考文献

Touzeau C, et al. Daratumumab Carfilzomib Lenalidomide and Dexamethasone with tandem transplant in high-risk newly diagnosed myeloma.Blood . 2024 Feb 23:blood.2023023597. doi: 10.1182/blood.2023023597.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：guangli