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肖毅教授：泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉联合治疗为未经治疗的TP53突变MCL患者开辟新路径

03月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征使其在治疗上充满挑战。Anita Kumar教授等开展了一项多中心Ⅱ期试验，探讨了泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）方案治疗初治TP53突变MCL的疗效和安全性，结果近期发表在Blood杂志上。本文特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授针对该研究进行点评，详情如下。

研究介绍

研究背景

伴TP53突变的套细胞淋巴瘤（MCL）患者对免疫化疗的预后较差（Eskelund，Blood 2017），中位无进展生存期（PFS）为0.9年，中位总生存期（OS）为1.8年。对于这一高危人群，目前尚无标准的一线治疗方法。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂和BCL-2抑制剂联合应用对复发/难治性MCL（包括TP53突变患者）中具有协同作用和活性 (Tam, NEJM 2018)。而奥妥珠单抗、伊布替尼和维奈克拉对复发和未经治疗的MCL患者具有良好的耐受性和疗效（Le Gouill，Blood 2021）。研究者假设，使用泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）治疗未经治疗的TP53突变 MCL或将具有同样的疗效。

研究方法

在这项由研究者发起的多中心、2期试验（NCT03824483）中，入组标准满足：之前未接受过治疗，且伴有TP53突变（任何变异等位基因频率），ECOG PS≤2，ANC>1，PLT>75，HGB≥9（除非因MCL引起）。BOVen以28天为一个周期进行给药：泽布替尼口服，160mg每天两次，从第1天开始；奥妥珠单抗1000mg静脉注射在C1的第1天或分开在第1-2、8、15天，以及C2-8的第1天；维奈克拉从C3的第1天开始逐渐增量（目标为每天400 mg）。治疗时间至少为2年，主要终点是2年PFS。采用Lugano标准（Cheson, JCO 2014）评估治疗反应。采用 Kaplan-Meier 法估算PFS和OS。采用Adaptive clonoSEQ^®分析法评估外周血微小残留病（PB-MRD）。24个周期后，如果患者获得MRD阴性（<10^-6）且实现完全缓解（CR），泽布替尼和维奈克拉可以停药。通过后续的PB-MRD监测，如果患者临床进展或MRD阳性，则可进行再治疗。按CTCAE v5评估不良事件（AE）。

研究结果

计划中的25例患者已全部入组（数据截止2023年5月15日）。研究中，患者的中位年龄为65岁（范围：29～82）；76%为男性（19/25）；各种组织学亚型包括15例MCL、5例非结节性白血病和5例囊胚变异；100% IV期（25/25）；按MIPI评分，68%患者为高危（17/25），28%患者为中危（7/25），4%为低危（1/25）；67%为Ki67≥30%（14/21），33%为Ki67≥50%（7/21）；100%为TP53突变，48%为17p缺失（12/25）。

该研究中，治疗的总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件（≥20%）主要是低级别和可控的，包括腹泻（52%）、中性粒细胞减少（28%）、输液相关反应（24%）、瘀伤（20%）、COVID-19感染（20%）、恶心（20%）、血小板减少（20%）和皮疹（20%）。3级及以上治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（12%）、输液相关反应（8%）、COVID-19（8%）、腹泻（4%）、转氨酶升高（4%）、血小板减少但无出血（4%）和皮疹（4%）。未来将公布详细的安全性数据。

中位随访时间16.1 个月。该研究中出现了5例疾病进展和4例死亡（2 例与COVID相关，1 例术后吸入性肺炎，1例原因不明），见图1。所有死亡患者在死亡时均处于持续缓解期。最佳客观缓解率为95%（24/25），其中88%（22/25）达到CR。在泽布替尼和奥妥珠单抗治疗后的C3期，68%（n=17/25）的患者达到了PET-CR，第3周期后，5例患者转为PET-CR（图1）。1年PFS率和总生存（OS）率分别为84%（95% CI：71%，100%）和96%（95% CI：89%，100%）。16个月的PFS率和OS率分别为75%（95% CI：60%，95%）和87%（95% CI：75%，100%）。年龄小于65岁的患者（n=9）16个月的PFS率和OS率均为100%。7例患者完成了24个治疗周期的治疗。其中，71%（5/7 例）患者达到CR且MRD阴性（停止治疗），29%（2/7 例）患者达到CR且MRD阳性（继续治疗）。C24后的结果将在今后公布。在10-6 MRD 敏感度水平下，23例患者中有7例（28%）患者在C3时检测不到MRD，16例患者中有16例（100%）在C13时检测不到MRD。

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研究结论

该研究提示，泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）方案是一种耐受性良好的门诊治疗方案，在未经治疗的TP53突变MCL患者中具有高缓解率和较高的MRD阴性率。与化疗免疫疗法相比，BOVen在这一高危MCL亚群中的早期PFS和OS获益毫不逊色。基于这些数据，BOVen可成为伴TP53突变MCL患者的一种有效的治疗选择。为了进一步证实这一结论，该研究已扩大到了另外的25例（共50例）TP53突变MCL患者。

大咖点评

肖毅

医学博士、主任医师、博士生导师、博士后流动站导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院（武汉科技大学附属天佑医院）血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员
中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员
湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文260余篇，其中80余发表在国际学术期刊。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项，获湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家

肖毅教授：套细胞淋巴瘤（MCL）是一种不常见的 B 细胞淋巴瘤亚型，其特征为t(11；14)(q13；q32) 易位，其中 CCND1 与免疫球蛋白重链位点并列，导致细胞周期蛋白 D1 过度表达。免疫化疗总体上对MCL患者有效，但其疾病生物学和结局存在明显的异质性，某些高危亚组在标准治疗下疾病控制和总生存期较差。多种预后指标，包括套细胞淋巴瘤国际预后指数 (MIPI)、母细胞样或多形性组织学、复杂核型和TP53异常，均已得到认可，其中TP53突变，特别是通过二代测序 (NGS)检测，已成为免疫化疗反应差、早期疾病进展和死亡的最稳健预测因子。

随着靶向新型药物和细胞疗法的日益可及，MCL的治疗格局也在不断演变。既往SHINE研究显示，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的加入为初治老年套细胞淋巴瘤患者（≥65岁）带来了更好的生存获益。Triangle研究结果也支持将BTK抑制剂用于年轻MCL患者中。但对于携带TP53突变但患者，BTK抑制剂单药疗效有限。泽布替尼是新型选择性BTK抑制剂，亦是第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药。与第一代BTK抑制剂相比，泽布替尼有更强的靶向性，且安全性在一定程度上获得了提升。

该研究针对伴TP53突变的MCL患者，这一群体在传统免疫化疗下的预后较差，缺乏标准的一线治疗方法。研究者通过多中心、2期试验，探索了泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）联合治疗的疗效和耐受性。结果显示，BOVen方案在未经治疗的TP53突变MCL患者中表现出高缓解率和较高的MRD阴性率，且具有良好的耐受性。研究中，患者的中位年龄为65岁，100%为IV期，且大多数为高危患者。尽管患者群体的预后较差，BOVen方案仍取得了令人鼓舞的疗效，最佳客观缓解率达到95%，其中88%的患者达到完全缓解（CR）。此外，1年无进展生存期（PFS）率和总生存期（OS）率分别为84%和96%，16个月的PFS率和OS率分别为75%和87%，表明BOVen方案在延长患者生存方面具有潜力。同时，安全性方面，BOVen方案的不良事件大多为低级别且可控，最常见的包括腹泻、中性粒细胞减少等，3级及以上不良事件的发生率较低。这表明BOVen方案在实际临床应用中的可行性和安全性。

总体而言，该研究为伴TP53突变MCL患者提供了一种新的治疗策略，BOVen方案的高缓解率和良好的耐受性为其成为这一高危MCL亚群的有效治疗选择提供了有力证据。随着研究的进一步扩展和深入，BOVen方案有望为更多患者带来生存获益。

参考文献

[1] Kumar, A., Soumerai, J., Abramson, J. S., Barnes, J. A., Caron, P., Chabowska, M., ... Zelenetz, A. D. (2023). A Multicenter Phase 2 Trial of Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax (BOVen) in Patients with Treatment-Naïve, TP53-Mutant Mantle Cell Lymphoma. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 738.https://doi.org/10.1182/blood-2023-180069

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli