1q21的增益/扩增（≥3拷贝）是多发性骨髓瘤（MM）中经常出现的一种染色体异常，由于其与抗骨髓瘤治疗的耐药性和疾病进展有关，因此被认为是不良预后因素之一。在针对复发/难治性（R/R）MM的随机Ⅲ期IKEMA研究的最新亚组分析中，对比评估了伴1q21+患者及相关亚组在长期随访（44.2个月）中使用抗CD38单抗Isatuximab联合卡非佐米-地塞米松（Isa-Kd）与单纯卡非佐米和地塞米松（Kd）的无进展生存期（PFS）和缓解深度。本文特邀中南大学湘雅医院陈曙平教授针对Ⅲ期IKEMA研究中Isa-Kd方案的疗效表现进行了点评，详情如下。
研究介绍
IKEMA是一项前瞻性、随机、开放标签、活性对照的3期临床试验（NCT03275285），在全球16个国家的69个研究中心进行。纳入的患者均为R/R MM，既往接受过1~3线治疗。纳入的患者以3:2比例随机分配接受Isa-KD（n=179）或KD（对照组；n=123）治疗。
主要研究终点为PFS。次要研究终点包括根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）疗效标准评估的总缓解率（ORR）、≥非常好的部分缓解（VGPR）以及完全缓解（CR）。
研究结果
在Isa-Kd组和Kd组中，分别有75例患者（41.9%）和52例患者（42.3%）伴有1q21+。在更新分析时，仍在接受Isa-Kd治疗的患者人数多于Kd（伴有1q21+的患者：17.3% vs. 3.8%；不伴有1q21+的患者：34.5% vs.16.4%）。停止治疗的最常见原因是发生疾病进展。
虽然研究组之间大多数患者的特征相当，但也观察到一些不平衡现象：对于伴有1q21+患者，Isa-Kd组中处于R-ISS I期的患者比例低于Kd组（18.7% vs. 26.9%）；Isa-Kd组中血清乳酸脱氢酶水平高于正常值上限的患者多于Kd组（26.7% vs. 3.5%）；Isa-Kd组中36%的患者对来那度胺难治，而Kd组中为42.3%。对于不伴有1q21+的患者，Isa-Kd组中28.2%的患者估计肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m2，而Kd组为16.7%。
正如预期的那样，在两个研究组中，具有高风险细胞遗传学异常（HRCA）[del(17p), t(4; 14), t(14; 16)]的伴1q21+患者比例（Isa-Kd: 33.3%, Kd: 36.5%）比不伴1q21+的患者中的比例高（Isa-Kd: 20.2%, Kd: 18.2%）（表1）。在Isa-Kd和Kd两组中，分别有41.9%和42.3%的患者伴有1q21+，分别有26.3%和25.2%的患者伴有孤立的1q21+，24.0%和30.1%的患者伴有gain(1q21)，17.9%和12.2%的患者伴有amp(1q21)。
表1. 患者人口统计学和基线特征
疗效：PFS
在伴有1q21+患者（包括孤立的1q21+、gain(1q21)和amp(1q21)患者）中，在意向治疗人群中按1q21+染色体异常进行的PFS亚组分析（根据IRC评估）显示，在伴有1q21+患者（包括孤立的1q21+、gain(1q21)和amp(1q21)患者）（HR 0. 58）中，与Kd相比，Isa-Kd具有PFS获益优势（图1）。
图1. 根据1q21+染色体异常进行的PFS亚组分析
在伴有1q21+、孤立的1q21+、gain(1q21)和amp(1q21)的患者中，Isa-Kd组和Kd组估计的中位PFS分别为25.8个月 vs. 16.2个月、38.2个月 vs. 16.2个月、30.2个月 vs. 18.2个月和18.4个月 vs. 14.5个月（图2）。
本研究结果显示了1q21+、gain(1q21)和amp(1q21)伴或不伴HRCA对PFS的影响，从而强调了这种染色体异常的预后价值，尤其是在amp(1q21)患者中。尽管如此，在评估的所有伴1q21+患者中，与Kd组相比，Isa-Kd组都具有PFS获益优势，但孤立的1q21+和gain(1q21)患者的获益程度高于amp(1q21)（图2）。
图2. 按亚组分析的Isa-Kd组和Kd组估计中位PFS
疗效：缓解深度
虽然不同治疗组的ORR相当，正如之前在整个IKEMA研究人群中观察到的那样，但在所有伴1q21+患者中，Isa-Kd组的≥VGPR、≥CR、MRD阴性率以及MRD阴性率和≥CR的比率均出现了有临床意义的增加（图3）。在大多数伴1q21+患者中，与Kd组相比，Isa-Kd组的MRD阴性率以及MRD阴性率和≥CR的比率至少翻了一倍，但amp(1q21)除外，其获益并不明显，但仍有临床意义。在Isa-Kd和Kd两组中，伴1q21+患者的MRD阴性率和≥CR的比率分别为29.3% vs. 15.4%，孤立1q21+患者为36.2% vs. 12.9%，gain(1q21)患者为27.9% vs. 13.5%，amp(1q21)患者为31.3% vs. 20.0%（图3C）。
图3. 在使用Isa-Kd与Kd治疗的患者中，根据1q21+染色体异常进行分类
总结
总之，与Kd相比，在伴有1q21+患者（包括孤立的1q21+、gain(1q21)和amp(1q21)患者）中，Isa-Kd三联疗法的PFS获益显著，并能加深的缓解，进一步支持Isa-Kd成为R/R MM患者的有效治疗选择。
中南大学湘雅医院血液科
湖南省健康服务业协会第一届淋巴浆细胞疾病全病程管理专业委员会委员
从事血液学临床、教学、科研工作24年
主攻方向：骨髓瘤等血液系统疾病的诊断与治疗
陈曙平教授：MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性血液肿瘤，具有复杂的遗传和预后异质性。它涉及多种原发性遗传异常，包括t(4;14)、t(11;14)、t(14,16)和超二倍体核型，以及继发性遗传异常，包括染色体拷贝数异常（1q21+、1p-、13q-等）和MYC等继发性易位。作为最常见的继发性遗传事件，1q21+发生在约17~23%的意义未明单克隆免疫球蛋白增多症（MGUS）患者、28~49%的冒烟型MM和/或新诊断MM（NDMM）患者以及高达42~80%的R/RMM患者中。
既往一项回顾性分析显示，1q21+在中国MM患者人群中的检出率可高达54.4%，多因素分析表明1q21+是MM的独立不良预后因素，伴有1q21+患者生存结局明显较差。同时发现，与不伴有1q21+的患者相比，伴有1q21+的MM患者往往表现出更高的肿瘤负荷和更明显的终末器官损伤，且更可能合并其他高危细胞遗传学异常，将对生存预后产生额外的不良影响。
在新药时代，以CD38单抗为基础的方案为伴有1q21+的患者带来了新的治疗选择。Isatuximab是一种可与CD38特定表位结合的单抗，通过多种模式发挥治疗MM的作用。Ⅲ期IKEMA研究的长期结果分析（中位随访44.2个月）结果显示，在1q21+ R/R MM患者中，与Kd相比，Isa-Kd三联疗法的PFS获益和缓解深度更高。
总体而言，Isa-Kd方案已在1q21+ R/R MM患者中展现出显著疗效，这不仅为患者提供了更有效的治疗选择，也为未来的临床研究和个性化治疗策略的制定提供了重要的数据支持。随着持续的研究和新疗法的涌现，我们期待能够进一步改善1q21+ R/R MM患者的预后，为他们带来更长的生存期和更好的生活质量。
[1] Hongying You, et al. The Independent Adverse Prognostic Significance of 1q21 Gain/Amplification in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients. Blood. 2022;140(Supplement 1):10056–10057.
[2] Thierry Facon, et al. Isatuximab in combination with carfilzomib and dexamethasone in 1q21+ patients with relapsed/refractory multiple myeloma: Long-term outcomes in the Phase 3 IKEMA study; Hematological Oncology; 25 February 2024. https://doi.org/10.1002/hon.3258.
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