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张薇教授：新一代BTKi联合化疗能否改善non-GCB型DLBCL患者的生存预后？

03月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤的亚型之一，具体可分为生发中心（GCB）型和非生发中心（non-GCB）型。与GCB型相比，non-GCB型患者的生存预后显著更差。虽然R-CHOP方案是DLBCL的标准治疗方案，但对于non-GCB型的患者疗效不佳。此外，多数老年体弱患者无法耐受R-CHOP治疗。既往研究发现，BTK抑制剂（BTKi）在non-GCB型DLBCL患者中的疗效显著。然而，关于新一代BTKi泽布替尼联合R-CHOP或R-miniCHOP治疗non-GCB型DLBCL的研究数据较少。【肿瘤资讯】特将关于泽布替尼联合R-CHOP或R-miniCHOP治疗non-GCB型DLBCL的重要研究整理如下，并邀请北京协和医院张薇教授对研究结果进行解读和点评，详情如下。

泽布替尼联合R-CHOP对于non-GCB型DLBCL患者疗效显著^[1]

研究背景：

DLBCL是目前较为常见的淋巴瘤亚型，约占所有淋巴瘤病例的40%。根据免疫组化（IHC）的结果，DLBCL可以分为GCB和non-GCB两种亚型。DLBCL的标准一线治疗方案是利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）化疗。然而，non-GCB型DLBCL患者或同时伴有BCL2和MYC双表达的DLBCL患者在接受R-CHOP治疗的预后较差。既往的研究发现，伊布替尼联合R-CHOP治疗可以改善non-GCB型DLBCL患者的无事件生存期（EFS），特别是对于伴有BCL2和MYC双表达的患者。本研究旨在探索新一代BTKi泽布替尼联合R-CHOP在未经治疗的伴BCL2和MYC双表达的non-GCB 型DLBCL患者中的疗效和安全性。

研究方法：

先前未经治疗的non-GCB型，年龄≥18岁，MYC阳性和BCL-2阳性，以及东部肿瘤合作组织（ECOG）表现状态为0-2的患者符合入组标准。患者将接受泽布替尼联合R-CHOP治疗，每个21天为1个周期共6个周期。在治疗4个周期后，研究者将根据Lugano 2014标准利用CT来评估疗效。疾病进展（PD）的患者将停止治疗。在完成6个周期治疗后，评估为完全缓解（CR）的患者（通过PET-CT）将继续进行为其1年的泽布替尼维持治疗，直到PD、毒性不耐受、失访、撤回知情同意或死亡。未达到CR的患者将接受研究者决定的后续抗肿瘤治疗。主要终点是3年EFS率，次要终点包括总缓解率（ORR）、CR率、3年无进展生存（PFS）率、3年总生存（OS）率和安全性。

研究结果：

2022年1月~2023年6月，研究共纳入27例患者，中位年龄为58岁，40.7%的患者具有较高的国际预后指数（IPI）≥3。截至2023年6月30日，所有患者均至少接受了1周期的R-CHOP联合泽布替尼的治疗，并纳入安全性评估。17例患者接受了4个周期的治疗并通过CT评估疗效，其中1例患者达到CR，16例患者达到部分缓解（PR），2例患者在第1次评估前退出研究。在17例患者中，11例完成6个周期治疗的患者均获得缓解，其中10例患者达到CR。2例患者在4个周期治疗后停止治疗（1例因COVID-19，1例因不良事件[AE]，感染性肺炎）。10例达到CR的患者正在进行泽布替尼维持治疗，而1例达到PR的患者接受了研究者决定的挽救治疗。

最常见的血液学不良事件（TEAEs）是中性粒细胞减少症和血小板减少症，非血液学TEAEs包括丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶升高、皮疹、低钾血症、贫血、腹泻、感染性肺炎和出血。治疗期间未观察到高血压和心房颤动/扑动。4例患者经历了严重不良事件（SAE），包括感染性肺炎、中性粒细胞减少症和血小板减少症。所有出现SAE的患者现已康复。

研究结论：

截至数据截止日期，在未经治疗的non-GCB型且伴双重表达DLBCL患者中，6个周期的泽布替尼联合R-CHOP治疗的耐受性良好，并显示出有希望的疗效结果。

ZR2-miniCHOP方案可为non-GCB DLBCL老年患者带来生存获益^[2]

研究背景：

DLBCL是一种高发于老年人群中的疾病。由于传统化疗方案的毒性反应，目前需要开发更为安全且有效的治疗方案。既往的研究表明，在老年患者中，non-GCB亚型较为常见，且与活化B细胞受体信号和核因子kappa-B通路的异常有关。为了探索新的治疗方法，一项前瞻性试验旨在探索ZR2-miniCHOP方案（泽布替尼联合来那度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、表柔比星和泼尼松）治疗新诊断的non-GCB型DLBCL老年患者的疗效和安全性。

研究方法：

这项多中心、单臂、2期临床研究入组了新诊断的non-GCB型DLBCL患者，年龄在60~80岁之间，且ECOG表现状态评分超过2，或年龄超过80岁的患者，ECOG评分为0~4。研究的主要目的是评估患者的客观缓解率（ORR）、OS和PFS情况。患者将接受2个周期的诱导治疗，随后接受4~6个周期的miniCHOP治疗。治疗6个周期后，通过PET-CT评估ORR和CR率，以及2年的OS率和PFS率。

研究结果：

2021年6月~2023年6月，研究共纳入45例患者，其中34例患者被纳入结果分析。入组的45例患者的中位年龄为79岁，其中75.6%的患者年龄超过75岁。ORR为91.2%。在34例结果可评估的患者中，61.8%的患者在6个周期的标准治疗后达到CR。此外，29.4%的患者仅达到PR，对于这些患者，研究者给予额外2个周期的ZR2+miniCHOP治疗。随后，有5例患者达到了CR，1例患者病情稳定，3例患者病情进展。

最常见的血液学相关AEs是中性粒细胞减少症和血小板减少症。11例患者在治疗期间出现3级以上的AEs，包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和感染性肺炎。由于治疗抵抗性和毒性并未影响治疗，所有这些患者均接受了正常剂量的治疗。2例患者因疾病进展死亡，未观察到与治疗相关的死亡。

研究结论：

ZR2-miniCHOP方案在non-GCB型DLBCL老年患者中表现出令人满意的疗效和安全性。

大咖点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

主任医师、硕士研究生导师
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志50余篇
参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作

张薇教授：上述的两项研究均针对既往未经治疗的、non-GCB型DLBCL患者群体。non-GCB型DLBCL是一种在传统R-CHOP治疗方案下预后较差的亚型，特别是对于伴有BCL2和MYC双表达的患者。为进一步改善该类患者的生存预后，两项研究旨在探索包含新一代BTKi泽布替尼联合化疗方案在这一特定患者群体中的疗效和安全性。

第一项研究探索了泽布替尼联合R-CHOP方案在既往未经治疗的non-GCB型DLBCL患者中的疗效和安全性。初步结果表明，泽布替尼联合R-CHOP方案在治疗该类患者中显示出较高的疗效，特别是对于伴BCL2和MYC双表达的患者。研究中观察到的ORR和CR率均较高，这是一个积极的信号，表明该联合治疗方案可能有效。此外，研究中出现的血液学和非血液学相关AE是治疗过程中常见的问题，但大多数情况下是可控的。未观察到严重的心血管事件，例如高血压和心房颤动/扑动。

总体而言，这项研究为non-GCB型DLBCL患者提供了一种新的治疗策略，特别是对于那些预后较差的双重表达BCL2/MYC的患者。泽布替尼联合R-CHOP方案显示出良好的耐受性和有希望的疗效结果，为这一难治患者群体带来了新的希望。

第二项研究是针对non-GCB型DLBCL老年患者的研究，旨在探索ZR2-miniCHOP方案的疗效和安全性，提供了一些有价值的见解和潜在的治疗方向。研究结果显示，ZR2-miniCHOP方案可为该类患者带来较高的缓解率。尽管部分患者仅达到PR，但继续治疗后仍有可能实现更好的疗效。在安全性方面，研究中常见的血液学相关AE与第一项研究的相似，大多数情况下是可控制的。同时，研究者没有观察到与治疗相关的死亡，这表明了治疗方案的相对安全性。

这项研究为non-GCB型DLBCL老年患者的治疗提供了新的见解，并可能对临床实践产生影响。然而，需要注意的是，该研究的样本量相对较小，且研究的长期随访数据尚不完整，这些因素可能会影响对治疗效果的全面评估。未来的研究应当包括更大的样本量和更长的随访期，以便更准确地评估ZR2-miniCHOP方案的长期疗效和安全性。

以上两项研究均提供了有关DLBCL新治疗方案的重要信息。这些研究结果对于优化DLBCL患者的治疗选择和改善患者的预后有重要意义。此外，两项研究结果均强调新一代BTKi泽布替尼联合化疗的安全性和耐受性，这对于老年患者群体尤为重要。总的来说，这些研究为DLBCL的治疗提供了新的希望，并为未来的研究奠定了基础。

参考文献

1.Zanubrutinib Combined with R-CHOP in Previously Untreated Non-Germinal Center B-Cell (GCB) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients with BCL2 and MYC Protein Co-Expression: A Multicenter, Phase II Study，https://doi.org/10.1182/blood-2023-181529
2.The ZR2-Minichop Study：Zanubrutinib, Lenalidomide, Rituximab, Cyclophosphamide, Vincristine, Epirubicin and Prednisone in Elderly Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma，https://doi.org/10.1182/blood-2023-1

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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