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束永前教授：开创性探索抗血管生成药物与化免联合一线治疗晚期胃癌新方案，SPACE研究结果突破预期

03月14日

整理：整理资讯

来源：肿瘤资讯

抗血管生成抑制剂与免疫治疗和化疗的联合应用在晚期实体瘤后线治疗中并不少见，被认为是极具潜力的抗肿瘤治疗策略。为进一步探索这3种不同类型抗肿瘤药物的联合方案在晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌一线治疗中的最佳剂量、安全性及疗效，江苏省人民医院束永前教授团队在国内开创先河，联合河南省肿瘤医院内科陈小兵教授等（本研究共同第一作者之一）开展了阿帕替尼、卡瑞利珠单抗和化疗联合应用的研究（SPACE研究）。近日SPACE研究成果全文发表于NATURE子刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF=39.3），为晚期胃癌一线治疗带来了全新思路。【肿瘤资讯】特邀本文的通讯作者江苏省人民医院束永前教授，就SPACE研究的设计初衷、研究亮点以及研究数据进行深度剖析与解读。

特邀嘉宾：通讯作者束永前教授

束永前

二级主任医师，二级教授，博士生导师，博士后合作导师

江苏省人民医院肿瘤中心主任
苏州市立医院肿瘤中心主任
南京医科大学第一/第二附属医院肿瘤中心主任
国家临床重点专科建设单位主任
江苏省肿瘤精准诊疗医学创新中心主任
连续三年入选“中国高被引学者”
连续三年入选“全球高被引科学家”
2022年“全球顶尖10万名科学家”排名第163名

中国生物治疗学专业委员会副主委

中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会副主委

江苏省抗癌协会肿瘤复发与转移/化疗专业委员会主委

江苏省生物技术协会肿瘤精准医学诊疗专业委员会主委

点击观看完整采访视频

创新开拓晚期胃癌一线治疗新联合方案

探索最佳剂量组合以升级疗效

束永前教授：众所周知，随着免疫治疗的发展，免疫联合化疗已经成为多种驱动基因阴性实体瘤新的标准一线治疗方案。然而，尽管这一治疗方式在临床上已经被广泛应用，并且相较于既往标准一线化疗取得了一定生存获益，但仍无法满足晚期胃癌患者的治疗需求，临床仍在迫切找寻新型疗法以进一步改善晚期胃癌患者的近期有效率与长期生存率。

抗血管生成抑制剂与抗PD-1/PD-L1抗体的联合已在多种实体瘤中得到应用，是被公认的具有应用前景的癌症治疗方案。阿帕替尼是一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2），从而抑制肿瘤血管生成。在我国，阿帕替尼已获批用于≥3线治疗晚期胃腺癌。此外，阿帕替尼联合抗PD-1抗体卡瑞利珠单抗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、晚期食管鳞癌（ESCC）和肝细胞癌（HCC）患者中显示出有前景的疗效，并已在我国获批用于晚期肝细胞癌的治疗。最近，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗作为胃癌围手术期治疗的III期试验（DRAGON-IV/AHEAD-G208）的首次中期分析中显示可显著改善病理完全缓解（pCR）率。这些结果使我们团队相信阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗及SOX方案可能成为一线治疗晚期胃腺癌患者的有效选择。在临床实践中，我们早在2019年就在临床中发现很多个案在使用化疗联合抗血管生成抑制剂与免疫治疗可以获得很好的近期疗效与长时间的无进展生存（PFS），同时安全可耐受。为此，我们科室的陈晓锋教授负责筹备启动了这项前瞻性研究，即SPACE研究，旨在探索三种不同类型的抗肿瘤药物在晚期胃癌一线治疗中的联合应用效果。

SPACE研究为一项开放标签、单臂、多中心Ⅰ期研究，旨在探讨阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的安全性与有效性，其中安全性是重中之重。该研究包括两个阶段，即剂量递增（Ia期）和扩展研究（Ib期）。主要研究终点为Ia期最大耐受剂量（MTD）及所有患者的客观缓解率（ORR）。联合治疗方案其实并非简单机械组合，需对最佳剂量进行探索，因此我们设计了针对奥沙利铂和阿帕替尼两种药物的剂量爬坡研究。对于奥沙利铂，我们设计了低剂量组100mg/m²和标准剂量组130mg/m²；阿帕替尼剂量为250mg隔天使用或每天使用两种给药频率，以探索和确定最佳剂量组合。既往一些基础与临床研究结果提示，使用抗血管生成抑制剂可以提高免疫治疗的疗效，因此在本研究中我们希望通过抗血管生成药物的使用对免疫微环境进行优化，实现“1+1>2”的治疗效果。

SPACE研究是首次将抗PD-1抗体与抗血管生成抑制剂以及化疗联合应用于晚期胃癌一线治疗的研究，这一创新性设计打破了过往多将该联合方案用于后线治疗的惯例。根据目前免疫联合化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌的研究成果，我们认为仍存在进一步拓展的空间，因此我们希望通过这项研究为晚期G/GEJ腺癌一线治疗患者提供一种有效、安全且可耐受的治疗选择，并进一步改善患者的生存预后。

ORR 76.5%，DCR高达91.2%，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX的表现超过预期

束永前教授：近日SPACE研究结果成功发表，对此我们备受鼓舞。该研究在2020年6月12日至2022年10月6日共纳入了34例患者，其中Ia期9例，Ib期25例。所有患者均接受了试验方案治疗。在Ia期未发生剂量限制性毒性（DLTs），因此未确定MTD。推荐2期剂量（RP2Ds）为剂量水平3（阿帕替尼250mg po qd+卡瑞利珠单抗200 mg i.v. d1 +奥沙利铂130mg/m² d1 i.v.+替吉奥40mg po bid d1-14）。

研究显示出了非常令人鼓舞的疗效数据。研究之初我们预测的ORR为70%，但实际上在34例患者中确认的ORR为76.5%，高于预期。而且，在PD-L1 CPS<1和PD-L1 CPS<5的亚组人群中，ORR也超过70%，比目前标准的化疗联合免疫治疗的获益更加明显。DCR甚至高达91.2%，这在HER2阴性胃癌人群中实属难得，换言之，10个患者中有9人的病情得到了控制。在中位随访11.9个月时，中位PFS为8.4个月，中位总生存期（OS）未达到，1年和2年OS率分别为69.1%和62.8%。值得注意的是，中位8.4个月的PFS，还是因为有10例患者获得转化手术，统计时将手术时间算作了终点时间，实际的获益时间要更长。

该研究结果特别值得关注的另一点也正是临床分期较晚的患者获得转化手术的可能性。本研究中有10例患者接受了手术治疗，其中9例有远处淋巴结转移，5例有肝转移；另有24例患者未接受手术治疗。在手术组中，80%的患者达到部分缓解（PR），有3例患者（30%）达到pCR，5例患者（50%）达到主要病理缓解（MPR）。相较于未接受手术治疗的患者，手术组患者的生存期明显延长，两组的中位无事件生存期（EFS）分别为 23.1个月与8.4个月，中位OS分别为尚未达到与19.6个月。基于此，本团队已经在开展一项针对胃癌肝转移及腹膜后淋巴结寡转移的转化治疗研究，目前正在进行中。

在SPACE研究中，所有患者均经历了任何级别治疗相关不良事件（TEAE），18例患者(52.9%)经历了≥3级TEAE。最常见的TEAE为血小板计数降低(16[47.1%])、中性粒细胞计数降低(15[44.1%])、天冬氨酸转氨酶升高(14[41.2%])。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞计数降低(6[17.6%])，多与化疗药物的使用相关。19例患者(55.9%)经历了免疫治疗相关不良事件（irAE），但仅5例患者(14.7%)经历了≥3级irAE。最常见的irAE为RCCEP(10[29.4%])，但整体反应并不严重，患者均可耐受。本研究观察到的安全性与新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗和阿帕替尼治疗局部进展期胃癌的Ⅱ期研究报告相近，也与卡瑞利珠单抗联合化疗后加用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼一线治疗晚期胃癌的Ⅱ期研究报告一致。总体而言，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗及SOX方案一线治疗晚期G/GEJ腺癌患者安全可控，且耐受性良好。

洞察先机

前瞻性探索疗效相关标志物初步结果喜人

束永前教授：我们课题组在设计SPACE研究观察阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗及SOX方案一线治疗晚期胃癌安全性与疗效的同时，还探索了与疗效相关的标志物，希望找到一线使用该靶免化联合方案的一些内在规律，从而更好地指导临床治疗或拓展研究方向。

三级淋巴结构（TLS）与更好的预后和癌症治疗中对免疫检查点抑制剂（ICI）的增强反应相关。本研究采用多重免疫荧光染色对29个基线样本和7个手术样本进行了肿瘤免疫微环境评估，其中包括4个配对的基线-手术样本。对比基线和手术样本，治疗后有TLS的患者比例显著增加。在4个配对的基线-手术样本中，3个基线缺乏TLS的样本在治疗后转变为有TLS，TLS的明显增加意味着免疫功能得到了调节和改善，我们认为这种改善与联合治疗高度相关。这个发现可能为阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗及SOX方案联合治疗的良好疗效提供了支持。

既往的研究表明，CD3+或Foxp3+ T细胞浸润的增加与胃癌生存率的提高相关。在本研究中也观察到类似现象，即基线肿瘤CD3+和Foxp3+细胞密度更高的患者具有更长的OS (未达到 vs 19.6个月，HR=0.20, P=0.021；未达到 vs 19.6个月, HR=0.25, P=0.054)。数据仍在持续跟踪中，但相关指标已提示其对今后的治疗研究具有重要临床价值。

第一作者

陈晓锋

主任医师，副教授，硕士研究生导师

江苏省人民医院肿瘤科
中国临床肿瘤学会青年专家委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会常委/副秘书长
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常委
中国抗癌协会中西医整合结直肠癌专委会委员
江苏省整合医学研究会遗传性肿瘤专业委员会副主委
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会副主委
江苏省研究型医院学会肝胆肿瘤精准治疗专委会常委
江苏省抗癌协会复发与转移专业委员会青委会副主委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青委会工作秘书
江苏省医师协会结直肠癌专业委员会青委会副主委
主编临床研究专著4部，发起了十余项IIT临床研究
发表SCI论文40余篇（第一/通讯）

本研究共同第一作者

陈小兵

肿瘤学博士、二级教授/主任医师、博士生导师、博士后合作导师

河南省肿瘤医院内科副主任、支部副书记、消化内科二病区主任
中国抗癌协会（CACA）理事、河南省药学会常务理事
国家健康科普专家、河南省首席科普专家、河南最美科技工作者
国务院特殊津贴专家、中国科协2017年度”中国十大科学传播人物”
河南省首届科普讲解大赛金奖、科技部”全国科普讲解大赛“三等奖获得者
CACA食管肿瘤整合康复专业委员会主任委员
CACA感染性肿瘤、整合肿瘤肾脏病学、肿瘤运动康复专委会副主委
中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专业委员会副主委
CACA肿瘤整体评估专委会、肿瘤防治科普专委会常委兼副秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委兼副秘书长
主持国自然面上、省杰青、省自然重点项目等20余项；国家“十四五”重点图书《整合肿瘤学》临床卷《腹部盆腔肿瘤分册》主编；”科普中国“肿瘤防治科普丛书副主编兼《全面说食管癌》主编、健康中国“我”行动癌症防治科普丛书《胃癌》副主编；参与制定胃癌等35部国家规范、指南和专家共识。主编的《面对癌症：不恐慌不盲从》获科技部2020全国优秀科普作品奖

本研究共同第一作者：江苏省人民医院胃外科徐皓教授、河南省肿瘤医院内科陈小兵教授、江苏省人民医院肿瘤科徐同鹏教授。本研究得到江苏恒瑞医药、思路迪医药、至本医疗等公司支持，多学科多中心协作共同完成本研究

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-老猫