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Nature Cancer| 复肿团队国内乳腺癌多组学特征：AKT1和HER2对治疗策略的重要性

03月06日

强强携手！由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授团队和复旦大学生命科学学院郑媛婷团队与上海市生物医药技术研究院黄薇团队合作，在Nature Cancer上共同发表了一项关于中国乳腺癌患者的综合多组学研究成果^[1]。773例中国乳腺癌患者的多组学队列表明，与白种人相比，亚洲乳腺癌患者具有更多可靶向的AKT1突变。综合分析显示，国内HR+HER2-队列中，HER2 富集亚型比例更高，ERBB2 扩增率更高，提示这些人群更可能从抗HER2靶向治疗中获益。此外，铁死亡是基底样乳腺癌的潜在治疗靶点。这一研究对中国乳腺癌患者的精准治疗和临床实践具有指导意义。

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亚洲乳腺癌患者的分子特征与精准治疗策略

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤，亟需有效治疗策略^[2]。分子亚型的出现彻底改变了我们对这种异质性疾病的理解，使得更加个体化的临床管理成为可能。精准治疗，如HER2靶向药物、CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂和抗体药物偶联物的出现大大改善了乳腺癌患者的预后。这些在乳腺癌领域的进展强调了全面分子特征分析的重要性，这将为疾病的发病机制和治疗策略提供宝贵的见解^{[3, 4]}。

尽管乳腺癌领域的多组学研究取得了相当大的进步，但仍存在一些局限性^[5]。目前，大规模组学研究主要集中在基因组和转录组数据，缺乏对下游生物学过程的全面调查，并且未充分利用更先进的方法，如多模态整合，以最大化其临床价值。虽然有几项蛋白质组学研究更新了我们对乳腺癌分子图谱的理解，但由于样本量有限（往往仅100个左右）不足以对特定亚型进行深入研究^{[6, 7]}。而且，这些数据大多来自于西方人群，特别是白种人，亚洲患者在公开可用的数据库中代表不足。亚洲乳腺癌患者的下游组学分析，如蛋白质组学和代谢组学，尚未得到充分探索^[8]。鉴于白种人和亚洲人乳腺癌样本在临床和基因组特征上存在差异，有必要进一步探索亚洲乳腺癌的多组学特征^{[9, 10]}。

中国乳腺癌基因组图谱（CBCGA）多组学结果

本研究纳入了2013年至2014年期间在复旦大学肿瘤医院接受治疗的来自全国各地的773例乳腺癌患者。中位随访时间为83.1个月。分别获得了653例病例的肿瘤组织和配对血样的全外显子测序（WES）数据、685例的拷贝数变异（CNA）数据、752例的RNA测序数据、278例的蛋白质组学数据和453例原发性肿瘤组织的代谢组学数据。

AKT1突变：研究显示，与白种人相比，亚洲乳腺癌患者中AKT1基因突变率更高，特别是在激素受体阳性（HR+）和HER2阳性（HER2+）亚型中（图1）。具体来说，AKT1突变在亚洲患者中的频率为6.4%，而在TCGA（癌症基因组图谱）白种人队列中为2.5% (图2)。特别是在HR+HER2+亚型中，AKT1突率在亚洲患者中为12.1%，而在TCGA白种人队列中为4.4%。这些突变大多发生在已知的致癌热点上，且大多数（90.9%）是可靶向的E17K突变。

图1 CBCGA和TCGA队列中AKT1突变率的差异

图2 不同PAM50亚型中AKT1突变率

HER2富集亚型：中国乳腺癌患者中HER2富集亚型的比例显著高于西方人群 (图3-4)。在HR+HER2+亚型中，82.8%的样本显示出HER2的扩增，这与西方患者中53.6%的HER2扩增率形成对比。这一发现强调了在该人群中使用抗HER2疗法的重要性。

图3 CBCGA和TCGA白种人个体队列中HER2扩增的比较

图4 HR+HER2+亚型中ERBB2基因扩增与mRNA和蛋白质表达的相关性

铁死亡作为治疗靶点：通过代谢组和蛋白质组分析，研究揭示了铁死亡在基底样乳腺癌中的潜在治疗价值（图3h）。基底样肿瘤中与铁死亡相关的多不饱和脂肪酸（PUFAs）和氧化磷脂（PL-PUFA-OOH）的水平显著升高，表明这一亚型可能对铁死亡诱导剂敏感（图5）。

图5 铁死亡的关键过程，并比较了PAM50亚型中铁死亡相关脂质和蛋白质的水平

乳腺癌患者复发风险分层模型：研究团队开发了一种多模态风险分层模型（TMPIC）（图6-7），该模型结合了转录组、代谢组、数字病理学、IHC亚型和临床分期等数据。在测试队列中，该模型的C指数达到了0.78，显示出较高的预测准确性。

图6 复发风险分层的流程图

图7 TMPIC模型在测试队列中的C指数

肿瘤微环境（TME）的异质性与免疫治疗：研究还探讨了TME的异质性，其中“热”TME表型的肿瘤显示出较高的免疫细胞浸润，这可能预示着对免疫治疗的良好反应（图8）。此外，研究还发现，具有“冷”TME表型的肿瘤可能通过低T细胞扩张实现免疫逃逸。

图8 基于22种不同免疫细胞类型和2种基质细胞类型的丰度估计，揭示了乳腺癌中的三种不同的TME表型

ERBB2融合转录本的发现：在HER2阳性肿瘤中，研究团队发现了ERBB2融合转录本（图9-10），这些融合转录本在其他研究中未被广泛报道。这些发现为HER2阳性乳腺癌的分子分类和治疗提供了新的思路。

图9 染色体上融合基因的分布

图 10：倾向性匹配生存分析后，比较HER2阳性患者中有无ERBB2融合转录本的生存情况

总结

本研究的亮点在于其全面性和深入性，通过对773名中国乳腺癌患者的多组学数据进行分析，揭示了亚洲乳腺癌患者的分子特征和潜在治疗靶点，特别是在AKT1突变和HER2富集亚型方面的发现。此外，研究开发的TMPIC模型为患者预后的预测提供了新的工具。

研究也存在局限性，包括样本量可能不足以深度分析某些亚型；研究主要基于中国患者，可能无法完全代表所有亚洲人群，可能未能涵盖所有可能影响乳腺癌发生和发展的分子机制。未来的研究需要在更大的多种族群中验证这些发现，并探索新的分子标志物和治疗策略。

参考文献

1. Jiang, YZ., Ma, D., Jin, X. et al. Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00725-0

2.     Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).
3.     Waks, A. G. & Winer, E. P. Breast cancer treatment: a review. JAMA 321, 288–300, (2019).
4.     Gennari, A. et al. ESMO clinical practice guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann. Oncol. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.019 (2021).
5.     Razavi, P. et al. The genomic landscape of endocrine-resistant advanced breast cancers. Cancer Cell 34, 427–438 (2018).
6.     Jiang, Y. Z. et al. Genomic and transcriptomic landscape of triple-negative breast cancers: subtypes and treatment strategies. Cancer Cell 35, 428–440 (2019).
7.     Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 490, 61–70 (2012).
8.     Curtis, C. et al. The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals novel subgroups. Nature 486, 346–352 (2012).
9.     Ciriello, G. et al. Comprehensive molecular portraits of invasive lobular breast cancer. Cell 163, 506–519 (2015).
10. Sammut, S. J. et al. Multi-omic machine learning predictor of breast cancer therapy response. Nature 601, 623–629 (2022).

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Kelly

03月06日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

学特征：AKT1和HER2对治疗策略的重要性