随着2月份的结束，社会对肺癌这一疾病的关注再次升温，这一次，是由于一起备受瞩目的名人患癌事件。事实上，名人患肺癌并非孤例，历史上，不乏被肺癌夺去生命的杰出个体，比如深受大众爱戴的表演艺术家赵丽蓉。肺癌的残酷不仅令人痛心，也迫使我们正视它的威胁。
众所周知，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类型。最近的关注焦点落在了后者上。SCLC的侵袭性和高转移率，即便在资源充足的名人中，也显得力不从心。这引发了一个普遍的疑问：如果连顶级的治疗方案也无法确保安全，那么针对SCLC的希望又在哪里？
那么，就跟随我们来了解一下肺癌，尤其是SCLC有多凶险！一旦复发治疗将陷入怎样的困境？这一困境如何获得突破？
SCLC的冷酷现实
2024年2月初，中国国家癌症中心公布了2022年中国新发癌症发病率和死亡率的最新预估数据。数据显示[1]，无论是发病人数还是死亡人数，肺癌均牢牢占据榜首，是当之无愧的“癌中之王”，癌症中的头号杀手！
图1. 2000年至2018年中国按性别划分的特定癌症的年龄标准化发病率和死亡率趋势。(A)男性发病率，(B)女性发病率，(C)男性死亡率，(D)女性死亡率。
在肺癌中，SCLC是一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%，常伴有脑转移，15%的SCLC患者于确诊时即已发生脑转移，40%的SCLC患者于初次诊断后的1年内发生脑转移[2]；脑转移是SCLC的重要特征，影响着SCLC患者的生活质量和预后，生存两年以上的患者脑转移达60%~80%[3]，与患者吸烟史密切相关[2]。
肺癌何以容易发生脑转移呢？这是因为1）脑血管与供应大脑的椎动脉、静动脉丛之间存在大量的吻合支，致使肺癌细胞可以不经肺毛细血管的过滤作用，直接经心脏、颈动脉至脑而发生血液转移。2）椎静脉没有静脉瓣，与颅内相通，这样转移的癌细胞就会畅通无阻地进入颅内，出现脑转移，而颅内血运极为丰富，又为癌细胞增殖提供了客观条件（图2）[4]。
图2. 小细胞肺癌常见的转移部位
尽管SCLC一线治疗获得显著突破，
但后线治疗曾陷入困局
SCLC历经波折，由于缺乏明确靶点，靶向治疗探索失败，长期治疗局限于铂类化疗，患者生存获益有限。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但也只有I期（T1-2N0）患者中极少数能进行手术治疗，其他则无法进行手术治疗。依托泊苷联合卡铂或顺铂是局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的一线治疗方案，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗方案是铂类联合依托泊苷或伊立替康。
然而，一线含铂双药化疗，大部分患者1年内出现进展：铂+依托泊苷的疗效：PFS<6个月，OS约为10个月[5]。
二线治疗成为“老大难”，手段匮乏且疗效有限。既往在SCLC患者中进行了EGFR-TKI、c-kit靶向药（舒尼替尼、伊马替尼）、抗血管生成药物、免疫治疗等的探索。但几乎所有的研究都以失败告终[5]。
截至2020年，拓扑替康仍是唯一获批用于SCLC患者的二线治疗药物。总之，复发性SCLC患者可选择的治疗方案十分有限。
SCLC后线治疗困境中的希望——芦比替定
令人欣喜的是，自20多年前拓扑替康获批以来，芦比替定（lurbinectedin），成为首个获得FDA加速批准用于SCLC二线治疗的药物（2020年获批），SCLC后线治疗获得突破！当然，这一切归因于芦比替定的机制优势和疗效优势。
芦比替定用于SCLC具有机制优势
首先，芦比替定之所以可用于SCLC的治疗，是因为其具有机制优势。
芦比替定是一种RNA聚合酶II的抑制剂，可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖，且可与免疫检查点抑制剂和产生协同作用，产生抗癌免疫力。目前正在探讨单药或联合等多种方案用于SCLC等肿瘤患者的治疗。
芦比替定在二线铂类敏感SCLC中较其他二线治疗方案具有优势
其次，在于其疗效优势。
二线篮子研究中，芦比替定的疗效较拓扑替康二线治疗历史数据提升了两倍以上：在Ⅱ期篮子研究（NCT2454972）[6]中，所有患者均为经过一线铂类化疗后的患者，并接受了芦比替定单药治疗。研究结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，芦比替定的疗效提升了两倍以上。中位无进展生存期（mPFS）为3.5个月，中位总生存期（mOS）为9.3个月。根据这项阳性结果，美国食品药物监督管理局（FDA）于2020年6月批准将芦比替定作为二线治疗应用于经过铂类治疗期间或之后出现进展的SCLC患者。
一线治疗后，无论敏感还是耐药，芦比替定都对患者带来生存获益。间接比较[7]显示，相对于其他二线治疗方案的生存和缓解优势以及良好的安全性。一项非锚定匹配调整间接比较[7]，将单臂芦比替定研究的铂类敏感 SCLC队列与系统文献检索确定的三项随机对照试验（口服和静脉注射拓扑替康，以及铂类再挑战）网络连接起来回顾分析。采用network meta-analysis（NMA）方法估计相对治疗效果。结果显示，在铂类敏感患者中，与口服和静脉注射拓扑替康以及铂类再挑战相比，芦比替定表现出OS生存获益（图3）。同样地，在两项敏感性分析中，芦比替定均表现出比口服拓扑替康更高的总缓解率（ORR）（图4）。
图3. 铂敏感疾病患者基本病例分析的估计OS优势比的森林图
图4. 铂敏感疾病患者基本病例分析的估计ORR优势比的森林图
芦比替定二线治疗获权威指南一致推荐
通常，一线治疗后3个月内经历复发的患者被认为对治疗有耐药或难治，并且通常不会给予与第一次治疗相同的治疗方案。一线治疗后6个月以上复发的患者被认为患有敏感疾病，可以采用相同的治疗方案进行复治[8]。
目前，NCCN将芦比替定列为复发6个月或6个月以内的首选二线药物，并推荐芦比替定用于复发超过6个月的患者 [8]。
欧洲生理学会指南也推荐对复发SCLC（无化疗间歇期[CTFI]<3个月）患者采用芦比替定、拓扑替康、CAV或最佳支持治疗，对铂敏感复发（CTFI 3个月）患者采用依托泊苷-铂再挑战、拓扑替康或CAV）[8]。
每一位在与肺癌斗争中黯然离世的患者
留给我们的都是警醒和启示
随着芦比替定等新兴治疗方案的探索与取得的进展，我们正迎向这一曾令人望而生畏疾病的新挑战，并带来了希望。美国NCCN指南、2021年欧洲肿瘤学会（ESMO）发布的《SCLC临床实践指南》和《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》均推荐了芦比替定用于SCLC的治疗。目前，芦比替定已于2023年12月在港澳地区获批，在中国内地也正处于上市审评阶段，并被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入优先审评品种名单，同时也通过在香港地区的“指定患者药物使用计划”中服务于中国内地的患者，旨在帮助更多有需要的患者获益于这一创新治疗方案。
1.Han F, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center. 2024. doi: 10.1016/j.jncc.2024.01.006.
2.许静文, 等. 小细胞肺癌脑转移的治疗进展 2019. 癌症进展. 2019;17:2623-2627.
3.中国医师协会肿瘤医师分会等. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版). 中华肿瘤杂志. 2021;43:269-281.
4.Rudin CM, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 14;7(1):3.
5.Zhang S, et al. Front Oncol. 2023;13:1142081；Schulze AB, et al. Cancers (Basel). 2019;11(5):690.
6.Trigo J, et al. Lurbinectedin as second-line treat- ment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. Lancet Oncol. 2020;21:645-654.
7.Hanvesakul R, et al. Indirect treatment comparison of lurbinectedin versus other second-line treatments for small-cell lung cancer. J Comp Eff Res. 2023;12(5):e220098.
8.Petty WJ, Paz-Ares L. Emerging Strategies for the Treatment of Small Cell Lung Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2023;9(3):419-429.
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