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2024妇瘤专家高峰论坛 | 聚焦首个三代双分子G-CSF艾贝格司亭α在妇科肿瘤中的应用

2024年03月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年3月2日，由澳门妇产科学会以及广东省临床医学学会主办，中国抗癌协会宫颈癌专委会承办的2024妇瘤专家高峰论坛在中国澳门盛大召开。此次会议旨在聚焦妇科肿瘤诊疗的最新动态，交流港澳粤大湾区妇科肿瘤诊疗现状与临床经验，并探讨创新药物在妇科肿瘤中的应用进展。会中，海军军医大学第一附属医院中医妇科程雯教授受邀以“全新升代，亿立长舒—全球首个三代双分子G-CSF亿立舒^®”为题作学术讲演，分享了重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的发展历程及首个三代双分子G-CSF艾贝格司亭α（亿立舒^®）的临床应用。

“亿” 昔追今：G-CSF发展之路

G-CSF由造血细胞（原始集落形成细胞、中性粒细胞系祖细胞等)、非造血细胞(活化的单核-巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等)产生，具有抑制中性粒细胞凋亡，促进干细胞向中性粒细胞增殖、分化、成熟，动员成熟中性粒细胞从骨髓进入外周血及增强成熟粒细胞的功能。1991年，第一代短效rhG-CSF上市，采用无额外修饰的单分子G-CSF结构，大部分由大肠杆菌具备，由于其局限性，具有半衰期短、不良反应发生率较高的缺点。2002年问世的聚乙二醇化rhG-CSF（PEG-G-CSF）使用了PEG化修饰，使其具有较一代G-CSF更长的半衰期，但PEG化同样降低了G-CSF与受体的亲和力，在疗效和安全性未升级的前提下具有潜在的致敏风险。临床研究中，PEG-rhG-CSF与rhG-CSF也在疗效和安全性方面表现相当。

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图1. 临床研究中，PEG-rhG-CSF与rhG-CSF的疗效和安全性表现相当^[1-3]

G-CSF多年来的研发，注重疗效、安全与便捷三者间的平衡，如何提高药物亲和力、提高临床使用便捷性、化疗后尽早可用，同时进一步提高疗效和安全性，成为临床医生的关注重点。2023年，首个三代rhG-CSF-Fc融合蛋白艾贝格司亭α在中国和美国上市。

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图2. G-CSF发展历程回顾

“立”足当下：艾贝格司亭α创新之道

作为首个三代G-CSF，艾贝格司亭α具有三大结构创新优势。艾贝格司亭α是基于Di-Kine ^TM 双分子技术平台开发的重组人粒细胞集落刺激因子-Fc 融合蛋白，为国家一类新药，对比二代的聚乙二醇化G-CSF产品有差异化特征。艾贝格司亭α是全球首个G-CSF-Fc融合蛋白，并采取了独特的G-CSF双分子设计，制备则采取了哺乳动物细胞（CHO细胞）体系。通过Fc融合蛋白取代了PEG以在延长半衰期的同时保留了功能蛋白活性，此外由于采用了人源IgG2 Fc片段，避免了抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（ADCC）及补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应。

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图3. 艾贝格司亭α采用了独特的双分子G-CSF与Fc融合蛋白结构

临床前研究中，去掉了PEG包裹的艾贝格司亭α较此前的非格司亭、培非格司亭具有更强的体外药效学活性；艾贝格司亭α独特的G-CSF双分子结构使得G-CSF与受体的结合概率大大提高；不同于大部分rhG-CSF采用的大肠杆菌制备，CHO细胞制备使艾贝格司亭α的蛋白产物更接近人体天然的G-CSF，活性更好，不容易引起过敏反应；避免使用了乙醇和吐温80，从而降低了相关过敏反应发生的风险。

“舒”写未来—艾贝格司亭α临床优势

在临床前动物模型中，艾贝格司亭α具有强于非格司亭和培非格司亭的药效学活性。艾贝格司亭α在其长达13年的研发历程中，历经7项I期临床、2项II期临床与3项III期临床，纳入受试者总计超1200人。

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图4. 艾贝格司亭α临床研究回顾

其中，在中国开展的随机、开放、阳性药物对照的III期SP11631研究中^[4]，艾贝格司亭α对比非格司亭用于乳腺癌化疗引起的中性粒细胞减少的一级预防。在治疗中第1周期3级和4级中性粒细胞（ANC）减少的持续天数，艾贝格司亭α都非劣效于非格司亭，艾贝格司亭α组在3-4级嗜中性粒细胞减少的发生率、ANC谷值水平和恢复时间等方面表现更优，整体不良反应特征与非格司亭相似，但骨痛、背痛的发生率更低。

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图5. SP11631研究中，艾贝格司亭α非劣效于非格司亭

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图6. SP11631研究中，艾贝格司亭α与非格司亭的安全表现

另一项全球、多中心、开放性、随机、双臂、阳性对照III期非劣效GC-627-05研究中^[5]，艾贝格司亭α对比培非格司亭用于乳腺癌化疗引起的ANC减少的一级预防。研究显示艾贝格司亭α可持续有效降低4级ANC减少的发生率，优于培非格司亭；第1周期4级ANC减少的持续天数，艾贝格司亭α非劣效于培非格司亭；艾贝格司亭α组与培非格司亭组ANC曲线变化相似，在化疗2-4周期都可持续降低4级中性粒细胞减少的发生率。

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图7. GC-627-05研究中，艾贝格司亭α降低4级ANC减少的发生率优于培非格司亭

多项研究中，艾贝格司亭α都显示可持续降低中重度ANC减少的发生率，同时，汇总分析也显示，艾贝格司亭α治疗依从性高，骨痛、背痛等不良反应发生率较低。

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图8. 多项临床研究显示艾贝格司亭α可持续降低中重度中性粒细胞减少的发生率^[4-6]

目前，艾贝格司亭α是唯一在中、美两个获批上市且在美国获批化疗结束后24h用药的长效G-CSF，并在2024 NCCN造血生长因子指南中获得2A类推荐，国内也成功发布了《艾贝格司亭α注射液临床用药指导原则》。艾贝格司亭α的三大结构创新带来了疗效、安全性、依从性等多重获益，将为接受抗肿瘤治疗的妇科肿瘤患者更好地保驾护航。

参考文献

[1] 聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液说明书.
[2] Drugs 2002; 62 (8): 1207-1213.
[3] J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):727-31.
[4] Cancer Res (2022) 82 (4_Supplement): P5-16-14
[5] Blood (2021) 138 (Supplement 1): 4290
[6] 艾贝格司亭α临床研究报告

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Doris