肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种高度恶性的消化系统肿瘤，其发病隐匿，极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经，发生淋巴结和肝外远处转移，大部分患者确诊时通常已处于晚期，缺乏有效治疗方法，通常预后较差[1,2]。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗药物为包括ICC在内的胆道系统恶性肿瘤（BTC）患者带来了新希望[3]。新的研究证据提示：对于不可切除的晚期ICC，化疗联合靶向、免疫等治疗方案，可显著提高疾病控制率、客观缓解率并延长患者总生存时间[1]。本期由海军军医大学附属东方肝胆外科医院肿瘤生物治疗科周福平、郭玲玲医生为大家点评、分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗在IV期ICC的综合性治疗（包括免疫治疗、靶向药物、系统化疗和手术切除）中发挥强力抗癌作用，助力实现肝内肿瘤全切，并有效控制住肝外瘤灶进展的真实案例，目前患者无进展生存时间（PFS）已超10个月。
点评专家
海军军医大学附属东方肝胆外科医院
肿瘤生物治疗科 副主任医师
上海中医药学会中青年学术研究分会委员
中国国医药生物技术协会精准医疗分会委员
专业特色：对于原发性肝癌、胆管细胞癌、食管癌、胃癌、结直肠癌及肺癌等实体瘤的内科治疗及生物免疫治疗有丰富的临床经验，在国内外杂志发表论文30余篇，参与编写多部专著
分享专家
海军军医大学附属东方肝胆外科医院
肿瘤生物治疗科
副主任医师
中国精准医疗分会委员
中西整合神经内分泌肿瘤专委会委员
擅长胃肠肝胆胰等消化系统肿瘤、乳腺癌等实体肿瘤的内科化疗、靶向治疗及免疫治疗
发表SCI 5篇，核心期刊 6篇，参编专著 3部
参与多项国家级、省部级基金
病例详情
01基本情况
患者女性，53岁。
主诉：上腹痛2周余，发现肝占位5天。
现病史：患者约2周前无明显有诱因出现上腹部疼痛，呈间歇性隐隐作痛，不伴腹胀、恶心、呕吐，无发热、寒战，无皮肤、巩膜黄染。当时未在意，未正规诊治。因腹痛症状呈逐渐加重趋势，于5天前来院就诊，门诊行腹部磁共振（MRI）检查示：肝右叶下段肿块，考虑恶性肿瘤，胆管细胞癌可能大，伴肝外转移。现为求进一步诊治再来我院，特以“肝占位：胆管细胞癌伴多发转移”收入我科。
既往史：否认“高血压”、“糖尿病”、“乙肝”等疾病史，否认手术史。
家族史：否认家族遗传病及特殊病史。
体格检查：无特殊阳性体征。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
●肿瘤标志物：AFP：2.29ng/mL；CA19-9：15.031U/mL；CEA：0.48ng/mL；PIVKA-II：22mAU/mL。
● 乙肝相关检查：HBsAg（-）；HBV-DNA定量：＜50IU/mL。
●肝功能评估：Child-Pugh分级：A级；美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）：1分。
2023-02-27肝脏增强磁共振（MRI）示：肝右叶下段肿块，考虑恶性肿瘤，胆管细胞癌可能大，伴门腔间隙淋巴结转移；肝周弧形异常信号，考虑转移可能大。
2023-02-27肝脏增强MRI影像
2023-02-27行全身PET-CT示：1、肝右后叶下段(VI段)占位，氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取增高，考虑为恶性肿瘤，肝内胆管癌可能大；2、门腔静脉间隙淋巴结转移；3、腹膜多发种植转移并腹盆腔少量积液；右侧髂骨体转移。
2023-02-27 PET-CT影像
2023-03-02腹部B超示：肝实性占位，大小约37mm×28mm。
2023-03-02行肝肿瘤穿刺活检，病理示：（肝穿组织）上皮性恶性肿瘤，结合免疫组化考虑胆管癌，请临床注意排除继发恶性肿瘤。
03临床诊断
肝内胆管癌伴腹膜及髂骨转移（cTxNxM1，IV期）
04治疗经过
经多学科会诊（MDT）讨论，认为患者目前诊断“肝内胆管癌伴腹膜及髂骨转移”明确，无手术治疗指征。考虑患者一般情况尚可（ECOG-PS 1分，Child-Pugh A级），遂建议先采取积极的抗肿瘤药物治疗，拟定方案为：免疫治疗+靶向治疗+系统化疗，以期实现肝内瘤灶缩小后切除，并控制肝外瘤灶进展。在切除肝内瘤灶后，给予抗肿瘤药物行辅助治疗来降低肝内肿瘤复发风险，并进一步遏制肝外瘤灶的发展。
1、系统抗肿瘤治疗
于2023-03-04按预定的“免疫治疗+靶向治疗+系统化疗”方案启动抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w+仑伐替尼胶囊8mg po qd+GEMOX化疗方案（吉西他滨 1500mg ivgtt d1、d8+奥沙利铂 150mg ivgtt d1，q3w）。
自2023-03-04至2023-06-15，按上述方案共治疗了5个疗程。
期间（2023-05-22）复查腹部MRI示：肝内胆管癌综合治疗后，腹膜及腹膜后多发小淋巴结显示，肝内瘤灶较前明显缩小，评估达部分缓解（PR）。
2023-05-22腹部MRI影像
在5个疗程结束后，于2023-07-18复查全身PET-CT示：肝内胆管癌综合治疗后，肝右叶下段低密度影，FDG代谢未见明显增高，考虑肿瘤活性受抑制；右侧髂骨局部骨质密度不均，FDG代谢未见明显增高，考虑肿瘤活性受抑制；肝右叶下缘邻近腹膜略增厚，FDG代谢未见明显增高。
2023-07-18 PET-CT影像
于2023-08-03复查腹部MRI示：肿瘤无进展，对比前片（2023-5-22）大致相仿。
2023-08-03腹部MRI影像
2、手术切除及辅助治疗
经再次MDT讨论，认为患者目前可手术切除肝脏病灶，从而减轻肿瘤负荷。至于转移灶，可继续应用系统抗肿瘤药物，以及酌情行局部放疗等。
于2023-08-08在全麻下行“腹腔镜下肝段切除术（VI段）”，手术过程顺利，完整切除肝内瘤灶。
术后病理示：肝脏标本6.5cm×4.0cm×2.8cm，切面可见土黄色肿块1.5cm×1.4cm×1.0cm，呈凝固性坏死，多处取材未见存活肿瘤细胞，癌周包膜较完整，未见血管癌栓形成，切缘未见肿瘤细胞生长。提示肝内病灶达到了病理学完全缓解（pCR）。
手术切除肝内瘤灶2个月后，于2023-10-13复查肝脏增强MRI示：肝癌术后，术区积液。未见肝内肿瘤复发迹象。
2023-10-13肝脏增强MRI影像
于2023-10-19复查盆腔MRI示：右侧髂骨小结节，体积较前片缩小；未见新增肿瘤转移灶。
2023-10-19盆腔MRI影像
为降低肝内肿瘤手术切除后的复发风险，同时遏制肝外瘤灶进展，征得患者及家属同意后，自2023-10-20起，给予“替雷利珠单抗+替吉奥”抗肿瘤药物进行辅助治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w+替吉奥50mg bid d1-d14，q3w。
目前已按上述方案治疗3个周期，近日（2024-01-08）复查盆腔MRI示：右侧髂骨小结节，与2023-10-19大小相仿；未见新增肿瘤转移灶。
2024-01-08盆腔MRI影像
后续拟继续当前“替雷利珠单抗+替吉奥”方案治疗，并定期复查。
迄今的整个治疗过程总结如下：
治疗流程图
疗效评估：替雷利珠单抗助力伴腹膜和骨转移的IV期ICC患者实现肝内肿瘤全切，并有效控制了肝外瘤灶进展，目前患者PFS已超10个月。
不良反应：治疗期间未出现任何明显的药物相关不良反应，安全性可控。
病例总结
一直以来，化疗是晚期BTC的一线治疗，但疗效欠佳；免疫时代的到来，彻底改变了晚期BTC治疗单一的格局[3]。尤其是近年来，基于抗血管生成治疗和化疗均可与免疫治疗产生协同作用的机制认识，有多项研究以ICI联合化疗或ICI+酪氨酸激酶抑制剂+化疗为方案进行了不可切除晚期ICC的治疗探索，并已彰显出此类联合治疗策略的突出疗效和良好安全性[1]。本例ICC患者初诊已存在区域淋巴结、腹膜、髂骨等多处转移，依据与第8版美国癌症联合委员会（AJCC）TNM分期系统ICC临床分期，判定为IV期。经MDT讨论，认为该患者已无法手术根治，遂决定以缩瘤后切除肝内瘤灶以及遏制肝外转移灶的进展为治疗目的，并制定了以ICI为基础的联合化疗和（或）抗血管生成靶向治疗药物的治疗方案。
目前临床上有多款ICI药物可选，其中国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因在晚期ICC患者治疗中的突出疗效和安全性，以及较高的可及性而成为许多临床医生和患者的优选。一项采用GEMOX联合多纳非尼和替雷利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性BTC的前瞻性单中心探索性研究显示：患者的6个月总生存期（OS）率高达90.9%，III-IV期患者转化治疗成功率达到23.1%；且整个研究期间，3级或4级治疗相关不良事件发生率（TRAEs）仅为53.8%[4]，这些数据彰显了替雷利珠单抗在联合治疗中强大的抗癌能力。另一项采用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和GEMOX治疗潜在可切除的局部晚期BTC的单臂、开放标签、II期研究结果表明：患者客观缓解率（ORR）可达56%，转化治疗成功率高达84%，约52%的患者实现了R0切除，其中1例（4%）患者达到病理学完全缓解（pCR），且所有患者术后均未发生严重并发症[5]。以上研究数据体现了替雷利珠单抗在中晚期BTC治疗中能迅速、深度缓解肿瘤的杰出疗效和良好安全性。
基于上述研究证据和指南、共识推荐，对于本例IV期ICC患者，我们先通过5个周期的“替雷利珠单抗+仑伐替尼+GEMOX化疗”联合方案实现了肝内瘤灶缩小后全切，并有效控制了肝外瘤灶进展。在切除肝内瘤灶后，我们又采取了“替雷利珠单抗+替吉奥”的辅助治疗，进一步遏制了肝内肿瘤复发和肝外瘤灶的发展。截至2024-01-08，患者无任何肝内肿瘤复发和肝外病灶进展迹象，目前PFS已超10个月。不仅如此，治疗期间患者未发生任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗在联合用药中的良好安全性。期待在后续随访中见证该患者更长久的生存获益，也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多的IV期ICC患者实现肿瘤快速、深度缓解和PFS、OS等指标的大幅延长。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识（2022版）[J]. 中华消化外科杂志,2022,21(10):1269-1301.
[2]科技部传染病防治重大专项课题“病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究”专家组.肝内胆管癌外科治疗中国专家共识（2020版）[J].中华消化外科杂志, 2021, 20(1):1-15.
[3]施国明, 裴晏梓, 陆品相, 等. 胆道系统恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗[J].临床肝胆病杂志, 2022, 38(5):998-1001.
[4]Lu Wang, et al. Efficacy and safety of sintilimab combined nab-paclitaxel and gemcitabine as first-line treatment for metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC): A retrospective analysis，2022 ESMO World GI ，p-110.
[5]Huikai Li, et al. A single-arm, open-label, Phase II study of tislelizumab combined with lenvatinib and GEMOX regimen for conversion therapy of potentially resectable locally advanced biliary tract cancers.2022 ESMO 65P.
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