首页 > 文章详情

张蕾教授：PD-1单抗联合新一代BTK抑制剂治疗Richter转化，疗效喜人

06月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Richter转化是慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者发生侵袭性淋巴瘤转化的罕见且预后极差的情况，临床前研究和转化研究表明免疫检查点抑制剂和BTK抑制剂可用于治疗Richter转化患者。对于初治或接受过一线治疗的Richter转化患者，为探讨免疫检查点抑制剂联合BTK抑制剂是否是诱导缓解的有效策略，Michael Hallek和Barbara Eichhorst教授等开展了一项国际性、研究者发起的PD-1单抗替雷利珠联合BTK抑制剂泽布替尼治疗Richter综合征的2期RT1研究。该研究结果近日发表于Nature Medicine。本文特邀郑州大学第一附属医院张蕾教授针对该研究进行点评，详情如下。

研究介绍

RT1研究是一项研究者发起的前瞻性、开放标签、多中心 II 期临床研究，纳入既往接受≤1线RT治疗的RT患者。每21天为一个治疗周期，患者在每个周期的第1天接受替雷利珠200mg治疗；从第1天开始，每日两次，每次160 mg应用泽布替尼。诱导治疗包括6个治疗周期，之后续贯6个周期的巩固治疗。12个周期后，对于达到缓解或疾病稳定的患者，可根据研究者的判断，继续接受替雷利珠联合泽布替尼的维持治疗。

该研究的主要终点为诱导治疗结束后（6个周期后）的中期分析，全分析集（FAS）中至少接受2个周期治疗（包括第3周期至少1次给药）的患者的客观缓解率（ORR）。次要终点包括巩固治疗后的ORR、缓解持续时间 (DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期（OS）、至下次治疗时间 (TTNT) 和安全性。

患者特征

2020 年 2 月 11 日至 2023 年 1 月 2 日，该研究共筛选了65例患者，入组59例，根据研究方案，最终48例接受至少2个周期研究治疗（包括第3周期至少1次给药）的患者组成分析人群。中位年龄为67岁。

16例 (34.8%) 患者携带del(17p)/TP53mut，29例 (70.7%) 患者为IGHV未突变。

根据慢性淋巴细胞白血病国际预后指数 (CLL-IPI)，25例 (64.1%) 患者为高危或极高危，11例 (28.2%) 为中危，3例 (7.7%) 为低危。16例 (42.1%) 患者检测出复杂核型（≥3个畸变）。46例 (95.8%) 患者为DLBCL-RT，2例 (4.2%) 患者为HL-RT。在通过免疫球蛋白重链重排分析评价克隆相关性的26例患者 (54.2%) 中，所有病例均为与 CLL 克隆相关（22例[45.8%)未知）。

15例 RT 患者检测了 DLBCL 亚型；14例为non-GCB亚型，1例为 GCB 亚型。中位 Ki-67 指数为70%。36例 (75.0%) 患者既往接受过 CLL 治疗，12例 (25.0%) 患者为初治CLL。

疗效结果

数据截止时，19例患者仍在接受治疗。整体的中位随访时间为13.9个月，存活患者的中位随访时间为12.0个月。替雷利珠和泽布替尼的中位治疗周期数分别为9和11。

48例患者中有28例诱导治疗后缓解，ORR为58.3%，其中9例 (18.8%)完全缓解（CR），19例 (39.6%)部分缓解（PR），达到了研究的主要终点(P=0.008)。6例 (12.5%) 患者疾病稳定，14例 (29.2%) 患者发生疾病进展。

图片1.png 图1 缓解率和治疗持续时间

未达到中位DOR；6个月 DOR 率为70.6%。中位 PFS 为10个月，12个月PFS率为46.9%。中位OS未达到，12个月OS率为74.7%。中位TTNT为17.9个月，12个月 TTNT 率58.5%。中位DOR未达到。

图片2.png 图2 次要疗效终点的 Kaplan-Meier 分析

在单变量分析中，与 PFS 较短显著相关的因素包括：严重全身症状、ECOG 评分> 0、LDH、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白 (>3.5mg/l)；与 OS较短显著相关的因素包括：Binet c期、年龄、严重全身症状、LDH、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白 (>3.5mg/l)；与 DOR 较短显著相关的因素包括：Binet c期、LDH、TP53缺失和/或突变、胸苷激酶和血清β2-微球蛋白。

安全性结果

安全性分析纳入所有57例接受至少一剂任何研究药物治疗的患者，共56例 (98.2%) 患者在随访期内至少发生了一起≥1级不良事件。最常见的任何级别不良事件为消化道反应(56.1%)，包括腹泻、恶心；全身症状 (52.6%)，包括发热、水肿和疲乏；血液及淋巴系统反应(47.4%)，包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少；感染(78.9%)，包括COVID-19和尿路感染。BTK 抑制剂关注的心脏毒性和检查点抑制剂关注的潜在免疫相关疾病均不常见。

研究结论

该研究表明，替雷利珠联合泽布替尼针对Richter综合征是有效且耐受性良好的治疗策略，该研究中展现出来的缓解率和1年总生存率的数据令人鼓舞。

大咖点评

张蕾

博士、博士后、主任医师、教授、硕士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任，淋巴瘤病区主任
河南省淋巴瘤诊疗中心副主任
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员

张蕾教授：Richter 转化 (RT) 也称为Richter综合征，是一种不常见 (2%～10%)但预后较差的慢性淋巴细胞白血病 (CLL)并发症，其特征为快速疾病动力学、高危基因突变、免疫化疗耐药和生存期差。随着靶向药物的问世，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂治疗后发生 RT 的CLL 患者，预后更差。

近年来，针对RT的诊疗展开了广泛且深入的研究。一些新药和新疗法的问世逐渐改善了RT转化患者的预后，包括BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等这些小分子药物，以及PD-1单抗、双特异性抗体、CAR-T 细胞治疗等均有望为RT的治疗提供更优化治疗选择。

本次报道的RT1研究，旨在探讨PD-1单抗替雷利珠联合BTK抑制剂泽布替尼治疗RT患者的疗效和安全性。该研究共有28 例患者在诱导治疗后获得缓解（ORR：58.3%；95% CI，0.43~0.72），并达到了该研究的主要终点（P=0.008）。其中，9例患者达到CR（18,8%），19例患者达到PR（39.6%）。中位DOR、OS以及TTNT均未达到，中位PFS为10 个月。该研究中≥3级AE发生率为28.5%。

基于此研究结果，在RT患者中，替雷利珠联合泽布替尼疗法的疗效和耐受性均良好。该联合疗法或可为RT患者带来临床获益。由于该项研究的样本量较小，未来需要进一步扩大样本，进一步验证其疗效。总体而言，该研究初步验证了替雷利珠联合泽布替尼或可改善RT 患者的预后，为RT靶向治疗提供了理论依据。如何把这些靶向治疗、免疫治疗等新型药物进行组合，寻找或者制定出最佳的治疗方案，最大程度上改善RT转化患者的疗效及生存预后是未来研究的方向。

参考文献

Al-Sawaf O, Ligtvoet R, Robrecht S, et al. Tislelizumab plus zanubrutinib for Richter transformation: the phase 2 RT1 trial[J]. Nature Medicine, 2024, 30(1): 240-248.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

06月12日

李娟

六安市人民医院 | 病理科

PD-1单抗联合新一代BTK抑制剂治疗Richter转化

06月12日

陈俊红

磁县肿瘤医院 | 肿瘤外科

知识的海洋学习学习学习学习

06月12日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

PD-1单抗联合新一代BTK抑制剂治疗Richter转化，疗效可期