胆道肿瘤（BTC）恶性度高，患者诊断时分期较晚，多数患者不具备根治性切除机会；即使可行手术切除，术后复发率高仍是亟待解决的一大难题。如何通过围手术期治疗提高BTC患者的R0切除率、降低术后复发，进而改善患者总生存（OS）是目前临床中的重要问题。随着TOPAZ-1研究一举获得成功，免疫治疗在晚期BTC一线治疗中取得突破的同时，也为围手术期治疗带来更多可能。
本期《胆说无妨》——肝胆肿瘤规范诊疗圆桌访谈中，许丽霞教授、郭荣平教授、李德宇教授、商昌珍教授、廖正银教授针对BTC围手术期治疗展开深入探讨，系统分析目前围手术期治疗的现状和困境，深度剖析免疫治疗带来的机遇与挑战，为未来发展方向带来启示。
实力前推，
共论胆道肿瘤围术期免疫治疗新角色
主持：
许丽霞 中山大学附属第一医院
嘉宾：
郭荣平 中山大学附属肿瘤医院
李德宇 河南省人民医院
商昌珍 中山大学孙逸仙纪念医院
廖正银 四川大学华西医院
内容概要：
BTC新辅助治疗进展——新辅助治疗现状和免疫与综合治疗带来的机遇
BTC辅助治疗进展——辅助治疗现状和发展方向
BTC转化治疗进展——免疫治疗在转化治疗中大有可为
BTC新辅助治疗进展——新辅助治疗现状
和免疫与综合治疗带来的机遇
BTC新辅助治疗现状和免疫治疗带来的机遇
许丽霞教授：手术切除是BTC首选的治疗方式，但是肿瘤分期晚、术后复发率高等因素是制约手术的主要问题。目前有研究提示新辅助治疗在提升可切除BTC的R0切除率方面具有重要作用。首先请郭教授谈一下新辅助治疗的现状。
郭荣平教授：BTC相关研究起步较晚，发展较慢。目前BTC的治疗在向精准、免疫、多学科综合治疗的方向发展。目前希望通过新辅助治疗提升可切除患者的外科治疗疗效。而转化治疗适用于肿瘤不可切除或边缘可切除患者，希望通过转化治疗获得手术可能，使更多患者从外科治疗中获益。新辅助/转化治疗是综合治疗，目前多种局部治疗和全身治疗手段在BTC治疗中取得了成果。
BTC的围手术期治疗需要规范，治疗前策略的制定非常重要。首先应进行精准临床分期。BTC易于发生淋巴结和远处转移，需要使用核磁、PET-CT等影像学检查进行全身病灶评估。明确分期后，再考虑患者需要直接手术还是进行新辅助治疗。新辅助研究还较为有限，TOPAZ-1研究中吉西他滨+顺铂方案联合PD-L1抑制剂的良好结果为新辅助或转化治疗提供参考，值得进行更多相关研究。
许丽霞教授：目前免疫治疗正在BTC围手术期积极进行临床探索并取得进展，例如DEBATE Ⅱ期临床研究提示度伐利尤单抗联合化疗用于BTC新辅助治疗具有良好疗效。请商教授谈一谈免疫治疗为BTC的新辅助治疗带来了哪些机遇。
商昌珍教授：免疫治疗确实为新辅助治疗带来更多机会。对于不可手术切除的晚期BTC，TOPAZ-1研究显示度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂方案可以有效改善患者预后。基于这项大型国际Ⅲ期临床试验及其桥接研究，目前度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂已经被我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期BTC的一线治疗，并获得中国临床肿瘤学会（CSCO）等指南推荐。国际上NCCN等指南也将度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为治疗不可手术切除晚期BTC的优选方案。这些晚期BTC的治疗进展为新辅助治疗带来了参考。
新辅助治疗适用于技术上可切除的BTC。对于合并高危术后复发因素如侵犯血管、合并血管癌栓、多结节型子灶或切缘预计为邻近切缘或是窄切缘等的患者，新辅助治疗有望实现肿瘤降期，消灭可能存在的子灶，获得更宽切缘，从而实现最终改善患者预后、延长无复发生存时间的治疗目的。基于TOPAZ-1研究，目前NCCN等指南已经将度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为潜在可切除BTC新辅助治疗的可选推荐方案，以通过新辅助治疗进一步提高手术疗效，降低术后复发率，进而改善患者预后。期待在免疫治疗时代，未来有更多循证医学证据为新辅助治疗提供更多参考。
重视BTC亚类，做好新辅助治疗的个体化患者选择
许丽霞教授：对于外科医生而言，直接手术还是进行新辅助治疗需要进行患者选择。请问郭教授，您会选择哪些患者进行新辅助治疗？依据又是什么？
郭荣平教授：BTC应该进行精准定位，不同部位肿瘤的生物学特性和临床方案并不相同。如肝内胆管癌和HCC具有一些类似背景，很多患者合并乙型肝炎或肝硬化。肝内胆管癌更多局限于肝内，需要评估通过新辅助治疗能否扩大手术切缘，是否能为局部淋巴结带来控制，为手术创造良好条件。我们最近也在探索术前三联方案，如肝动脉灌注化疗（HAIC）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫治疗的联合是否能为肝内胆管癌或者混合性肝癌带来更理想的手术切除。对于肿瘤较大、侵犯范围较广、有门静脉或胆管侵犯需要大范围切除且达不到良好切缘的患者会考虑新辅助治疗。肝门部胆管癌的新辅助或转化治疗策略更多着眼于全身治疗，传统吉西他滨和顺铂联合PD-L1抑制剂等可以进行相关探索。而胆囊癌和其他胆管细胞癌的生物学特性不同，容易发生局部侵犯，需要外科、内科、病理科等多学科诊疗制定整体治疗策略。所以各部位BTC需要个体化治疗，应将临床研究局限于特定人群，而不能将所有BTC混为一谈。
介入联合系统治疗在新辅助治疗中的价值
许丽霞教授：结合临床实践，应如何看待介入和免疫治疗在新辅助治疗中的价值？
廖正银教授：介入治疗的最大优势有2个，首先是经动脉途径通过化疗栓塞可提高局部药物浓度并可同时行栓塞，另外是就局部消融。肝动脉化疗栓塞术（TACE）等局部治疗联合系统治疗为患者带来更大获益。中山大学肿瘤防治中心赵明教授团队开展了Durhope研究，显示对于合并门静脉癌栓（PVTT，Vp3或Vp4）的HCC患者，度伐利尤单抗联合HAIC带来明显获益，客观缓解率（ORR）达到47.4%，1例患者达到完全缓解（CR），中位无进展生存期（PFS）达到5.5个月。还有研究显示系统治疗联合介入治疗较单纯系统治疗可显著改善BTC患者的OS。因此介入治疗联合包括免疫治疗在内的全身治疗是重要发展方向。介入治疗局部化疗用药剂量低于系统治疗剂量，但是对局部肿瘤具有更大作用，并降低了系统毒性，再结合免疫治疗会为患者带来更大获益。介入方面，栓塞材料也在发生改变，载药微球可达到局部缓释的作用，诱导局部微环境改变，可放大免疫反应。对于肝门区等部位BTC可以进行消融，纳米刀和冷冻等技术可提高局部免疫原性，结合免疫治疗具有更佳反应。如何将药物递送至肿瘤区而不影响正常肝循环是介入需要考虑的要点。
新辅助治疗的考量要素
许丽霞教授：请问李教授，结合您的临床经验，在选择新辅助治疗中的主要考量因素是什么？
李德宇教授：BTC具有其特殊性，发病率较高，恶性度高，患者预后差。转化治疗是将潜在可切除或不具备R0切除条件的肿瘤，通过全身治疗达到R0切除，而新辅助及辅助治疗的目的都是提高疗效，最终改善OS。目前全身治疗药物选择较多，选择转化/新辅助治疗方案时，首先要考虑ORR和缓解方式，如至缓解时间，缓解持续时间和缓解深度等。同时也要考虑方案的可及性，安全性和规范性。一项纳入125项临床试验、超过2万余例患者的meta分析提示PD-L1抑制剂安全性优于PD-1抑制剂，为方案的安全性提供参考。
BTC辅助治疗进展——
辅助治疗现状和发展方向
BTC辅助治疗现状和挑战
许丽霞教授：对于可R0切除的患者，直接手术可能获益更多，而对于R1切除的患者就更需要关注。那么术后辅助治疗的标准方案和依据是什么？
商昌珍教授：BTC的辅助治疗目前也日益受到重视。目前此领域主要有两项Ⅲ期临床研究可供参考。第一项是国际多中心BILCAP研究，探索了BTC根治性手术后，卡培他滨预防术后复发的作用和安全性。研究最终数据显示，与密切观察组相比，卡培他滨辅助治疗可实现OS的延长。基于该研究，NCCN、CSCO等国内外指南都将卡培他滨作为标准辅助治疗方案进行推荐。另外一项是日本学者发起的多中心Ⅲ期研究，入组440例行根治性手术的BTC患者，随机接受S-1辅助治疗或密切观察，结果显示S-1较密切观察显著改善患者预后。因此S-1也是标准辅助治疗方案。
许丽霞教授：那么BTC术后辅助治疗面临的挑战有哪些？
李德宇教授：随着对BTC的认识深入和治疗手段增加，BTC的治疗疗效需要进一步优化。BILCAP和ASCOT研究都提示辅助治疗具有更佳疗效。2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了STAMP研究，显示与卡培他滨相比，吉西他滨和顺铂方案未带来更好疗效。因此辅助治疗疗效的提升还需要进一步研究。这个挑战是外科、内科、介入科医生需要共同面对的。肿瘤本身是一个全身性疾病，需要多学科全方位协同作战，才可能取得更好的治疗效果。
许丽霞教授：随着免疫治疗的发展，免疫治疗是否有望优化甚至取代BTC辅助治疗？
郭荣平教授：目前在传统化疗的基础上，联合PD-L1抑制剂取得了进步，但是距离开拓性结果尚远。BTC还需要从基因或精准角度去进行更多探索，全基因测序、单细胞测序等基础研究可能有助于为BTC的治疗找到突破口。部分患者存在基因突变，靶向药物是否可在特定人群中发挥作用需要关注。单纯免疫治疗在辅助治疗中的作用还缺乏证据，未来免疫治疗联合TKI是可能的探索方向。新辅助治疗后手术和直接手术的对比问题需要大型临床研究来解答，可为临床选择提供重要依据。免疫辅助治疗的疗效和安全性也需要临床研究数据来进行证实，以作为最佳临床指引的凭证。
BTC转化治疗进展——
免疫治疗在转化治疗中大有可为
BTC转化治疗探索，免疫+抗血管生成治疗或具前景
许丽霞教授：DEBATE研究显示出吉西他滨和顺铂联合度伐利尤单抗新辅助治疗的优势，部分患者可以成功实现降期，提高可切除性。基于当前临床实践，度伐利尤单抗联合化疗应该从哪些方面进行转化探索？
廖正银教授：我们团队正在进行化疗联合贝伐珠单抗和免疫治疗用于胃癌的临床研究，结果令人振奋，很多患者达到临床CR。因此对于炎症型肿瘤，联合免疫治疗和靶向治疗可为患者带来更大获益。BTC的发生也和炎症具有相关性。TOPAZ-1研究显示度伐利尤单抗联合系统化疗为患者带来生存获益，已经成为指南推荐优选方案。更进一步联合抗血管生成治疗用于转化也值得探索。2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（ASCO GI）公布的EMERALD-1研究显示，TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗治疗不可切除HCC可较单纯TACE显著提高PFS，两组中位PFS分别是15.0个月 vs 8.2个月，提示联合抗血管靶向药物可增加免疫治疗疗效。
李德宇教授：基于肿瘤的发生发展机制，肿瘤必定存在某种免疫缺陷或免疫微环境改变，因此免疫治疗在肿瘤治疗中具有重要作用。度伐利尤单抗联合化疗方案取得的成功，证实并非免疫治疗对BTC无效，而是既往未找到有效的免疫治疗药物。另外，肿瘤发生发展的过程中也存在血管生成异常，因此抗血管生成治疗也一定是有效的治疗。相信免疫治疗、化疗和抗血管生成药物一定会在BTC的治疗中发挥重要作用。未来还需要进一步寻找优化的组合方式。
许丽霞教授：确实BTC围手术期治疗值得进一步探索。非常感谢几位教授的精彩分享。我们有机会畅谈免疫治疗在BTC围手术期治疗中的进展和前景，相信在各位专家的努力下，BTC的治疗未来可期。
小结
BTC侵袭性强，难以达到R0切除，术后易于复发，患者远期预后差。随着免疫治疗的出现，TOPAZ-1研究证实度伐利尤单抗联合化疗可显著改善晚期BTC患者的OS和PFS。免疫方案在晚期肿瘤获得成功的同时，也在积极向围手术期推进。Ⅱ期DEBATE研究显示，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗可显著提高可切除BTC患者的ORR和切除率，并带来生存获益的改善。免疫方案在转化和辅助治疗中也显示出前景。未来研究中，如何进行患者选择，综合应用现有系统及局部治疗手段改善可切除及潜在可切除患者的预后是重要探索方向。
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