肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者之所以生存较差，一个重要因是初诊就已是中晚期的患者比例较高，只有不足30%的患者有机会接受根治性手术[1,2]。而转化治疗能够变“不可切除”为可切除”，尤其是免疫检查点抑制剂与抗血管生成靶向药物的联合，已然成为晚期HCC治疗的主流方式[3]。目前有多款免疫检查点抑制剂可选，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。此外，系统抗肿瘤方案与肝动脉化疗栓塞（TACE）等局部介入治疗的结合，有望进一步提高肿瘤缩小、降期的机会，进而改善患者生存[1]。本期由华中科技大学协和深圳医院肝胆外科程新生医生为大家分享并解读一则病例，该病例为7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合一次TACE成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除和病理学完全缓解（pCR），并在术后辅助治疗中持久遏制肿瘤复发的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达14个月。
专家介绍
华中科技大学协和深圳医院
肝胆胰外科 副主任 主任医师 硕士生导师
访美学者、医学博士、博士后、医务科负责人
中国医促会创伤分会青年委员
广东省临床医学会重症创伤分会副主任委员
广东省医学会肝胆胰分会委员
深圳市医学会肝胆胰分会委员
深圳市医师协会普通外科分会理事
深圳市医师协会加速康复外科分会肝胆胰外科副组长
美国外科学院创伤外科委员会 ASSET（高级创伤外科手术显露技能培训）中国唯一课程主管
病例详情
01基本情况
患者女性，37岁。
主诉：反复上腹部胀痛不适1月余。
现病史：患者约1个月前无明显诱因下出现上腹部疼痛，呈持续性胀痛，休息后稍缓解，劳累后加重。无恶心、呕吐，无畏寒、发热，无头晕、头痛，全身皮肤黏膜无黄染。当时未在意，未正规诊治。因这1月余来腹痛症状逐渐加重，特于今日至我院就诊，门诊查腹部超声提示：肝占位性病变。遂以“肝占位：原发性肝癌”收入我科行进一步诊治。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”病史30余年，未规律诊治。余无特殊。
个人史及家族史：无特殊。
体格检查：无特殊。
02辅助检查
入院（2022-05）实验室检查：
●血常规：WBC：4.8×109/L；NE%：58.9%；Hb：116g/L；PLT：150×109/L。
● 肝功能：AST：134U/L；ALT：115U/L；GGT：716U/L；ALP：526U/L；ALB：35.8g/L；TBIL：59.4μmol/L；DBIL：34.0μmol/L；IBIL：25.4μmol/L。
●肿瘤指标：AFP：22076ng/mL；AFP-L3：2829ng/mL；PIVKA-II：2074ng/mL；CA19-9：407.1U/mL。
●乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBeAb（+）；HBcAb（+）；HBV-DNA定量：2.46×102IU/mL。
入院时（2022-05-30）腹部磁共振（MRI）示：肝脏S4/8段见一巨大不规则形占位病变，大小约为86mm×105mm×104mm；病灶内出血，肝内胆管扩张，门静脉受压显示欠清。
入院时腹部MRI影像
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期，BCLC C期）
慢性乙型病毒性肝炎（Child-Pugh A级）
04治疗经过
经肝胆胰腺外科、介入科、肿瘤科、感染科、营养科、影像科等共同进行院内多学科会诊（MDT），认为患者目前诊断“CNLC Ⅲa期巨块型肝癌、慢乙肝（Child-Pugh A级）”明确，考虑瘤体巨大、肿瘤负荷高，直接手术难以确保安全切缘，决定转化降期后切除。转化治疗方案为：在积极抗病毒（替诺福韦）治疗的基础上，给予TACE局部治疗联合“替雷利珠单抗+仑伐替尼”系统治疗。
1、转化治疗及疗效评估
于2022-05-31给予实施TACE局部介入治疗，术中操作顺利。同期予口服靶向药物仑伐替尼（8mg po qd）治疗。
自2022-06-29始正式启动“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免系统治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
期间定期复查影像学检查及肿瘤学指标，密切观察病情变化及治疗效果。
治疗2个多月后，于2022-08-15查腹部MRI示：肿瘤活性下降，体积较前缩小，血管受压减轻。
2022-08-15腹部MRI影像
继续采取“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免系统抗肿瘤治疗2个月，于2022-10-09查腹部MRI示：肿块较前明显缩小，血管受压明显减轻，肿瘤活性进一步降低。提示达到影像学部分缓解（PR）。
2022-10-09腹部MRI影像
继续采取“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免系统抗肿瘤治疗1个月，于2022-11-14查腹部CT示：肿块较前明显缩小，血管受压明显减轻，未见肿瘤活性。提示达到影像学完全缓解（CR）。
2022-11-14腹部CT影像
经再次MDT讨论，认为患者经7个周期的转化治疗，减瘤效果显著，肝S4/S8瘤灶达到影像学CR，且目前Child-Pugh 分级：A级；ECOG-PS评分：0分；吲哚氰绿15分钟滞留率（ICG-15）：8%，已具备R0手术切除的条件。
2、手术及术后辅助治疗
于2022-11-21予行腹腔镜下肝癌根治性切除术，手术过程顺利，未出现明显手术并发症，患者恢复良好。
术后病理示：送检标本未见残留肿瘤组织，提示实现了pCR。
病理检查报告单截图
术后继续在抗病毒治疗的基础上，积极给予按原系统控抗肿瘤方案行术后辅助治疗，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd。
随访期间定期复查影像学检查及化验肿瘤学指标，见患者始终处于无瘤生存状态。
治疗期间患者AFP、PIVKA-II等肿瘤标记物水平呈断崖式下降，然后长期维持在较低水平。
患者AFP变化趋势图
患者PIVKA-II变化趋势图
最近一次影像学复查（2024-01-22腹部MRI）示：肝脏、胆囊术后改变，未见明确肿瘤复发转移征象。术区囊性病灶考虑术后积液，肝内外胆管轻度扩张。
术后14个月腹部MRI影像
疗效评估：7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合一次TACE成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除和pCR，并在术后辅助治疗中长期遏制肿瘤复发，目前（截至2024-01-22）RFS已达14个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
HCC通过转化治疗获得缩小或降期后的切除，是中晚期HCC患者获得根治和长期生存的重要方式之一[1]。HCC转化治疗的方案具有多种选择，其中靶免联合系统抗肿瘤方案以及其与局部介入治疗的结合是当前热点，在临床应用较多。对于本例CNLC IIIa期HCC患者，我们制定的转化治疗方案为：“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合TACE局部治疗。考虑到转化成功的标志不仅在于手术切除是否可行，还应评估肿瘤缓解程度，后者与患者术后复发和长期生存更为相关[1]。因此，在患者达到影像学PR后，我们并未急于安排手术，而是继续给予靶免联合转化治疗，待实现影像学CR后方采取根治性手术。而且，鉴于本例患者合并高危复发风险（肿瘤长径＞5cm、微血管或大血管侵犯等）[4]，为了降低术后复发风险，使患者实现长期无瘤生存，我们沿用原靶免方案及时实施了术后辅助治疗。
近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在不可切除中晚期HCC治疗中的诸多研究数据都令人十分欣喜。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中CR率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位缓解持续时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。以上这些数据不仅突出了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中能够快速缩瘤、持久抗癌的强大疗效，而且彰显了该药物长期使用的良好安全性和患者耐受性。除此之外，作为国产自研药物，替雷利珠单抗还具有价格便宜、可及性高的优势，因此成为临床医生和广大患者优选的PD-1抑制剂药物。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们通过7个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合一次TACE成功转化治疗实现了R0切除，且病理检查证实达到了pCR。为降低术后复发风险，我们继续采取原靶免联合抗肿瘤方案为患者实施了术后辅助治疗，有效遏制了肿瘤复发转移，目前RFS已长达14个月。不仅如此，整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，表明替雷利珠单抗联合靶向药物治疗晚期HCC的安全性较高。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多不可切除的中晚期HCC患者实现深度缓解、R0切除和长期无瘤生存。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[3]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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