肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种发病率高、可切除率低、复发率高、预后较差的恶性肿瘤[1,2]。其中，双表型肝细胞癌（DPHCC）是HCC中更容易复发和致死的一种亚型，也需要采取更积极的术后治疗措施[3]。对于存在术后高危复发因素的HCC患者，《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》建议尽早实施术后辅助治疗以降低复发风险[4]。另外，对于技术上可切除、具有高危复发因素的HCC患者，新辅助治疗亦能够达到在术前缩小肿瘤、尽早消灭不可见微小病灶或增加手术切缘，从而降低术后复发率的目的[2]。近年来，免疫检查点抑制剂在中晚期HCC的新辅助治疗以及术后辅助治疗中均取得了令人振奋的好成绩，其中国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由广东医科大学附属医院肝胆外科徐浩医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗在术前新辅助治疗和术后辅助治疗中助力Ⅱb期双表型HCC患者高效持久抗癌的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达17个月，总生存期（OS）约22个月。
专家介绍
广东医科大学附属医院
肝胆胰外科 副主任医师 硕士研究生导师
医学博士
广东省肝病学会肝癌综合治疗专委会副主任委员
广东省基层医药学会肝癌专委会粤西地区副主任委员
湛江市医学会微创外科学会副主任委员兼秘书
广东省医学会肝胆胰分会肝癌术中消融治疗学组成员
广东省肝病学会微创外科分会常委
广东省医师协会肝癌MDT学组委员
广东省临床医学会肿瘤微创分委会专业委员
广东省基层医药学会中西医结合肝胆专委会常委
病例详情
01基本情况
患者女性，58岁。
主诉：体检发现肝占位性病变3天。
现病史：患者于3天前在外院体检，行彩超检查发现肝右叶占位性病变。无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无发热、寒颤等不适，全身皮肤黏膜无黄染。迄今未行相应治疗。今为求进一步诊治，特来我院，门诊以“肝占位性病变”为诊断收入。自发病以来，患者精神状态一般，食欲一般，睡眠良好，大小便正常，体力情况如常，体重无明显变化。
既往史：既往患有“肝炎”多年，未正规用药治疗。
个人史及家族史：无烟酒等不良嗜好，家族中无“肝癌”等肿瘤疾病史。
体格检查：腹部平坦，腹壁无静脉曲张，无胃型、肠型，无包块触及，全腹软无压痛无反跳痛，Murphy阴性，移动性浊音阴性，肠鸣正常。
02辅助检查
入院（2021-10-30）实验室检查：
●血常规：WBC：10.98x109/L；NE%：79.1%；RBC：4.60×1012/L；HCT：38.6%；Hb：127.0g/L；PLT：318.0 x109/L。
●肝功能：ALT：8.8U/L；AST：22.3U/L；TBIL：10.0μmol/L；DBIL：3.7μmol/L；IBIL：6.3μmol/L；ALB：38.6g/L。
●凝血功能：PT：12.4s；FIB：4.84g/L；APTT：31.1s；TT：12.4s。
●乙肝相关检查：HBsAg：29800.899S/CO；HBsAb：2.20mlU/mL；HBeAg 0.107S/CO，HBeAb：0.04S/CO；HBcAb：0.003S/CO。
● 肿瘤指标：AFP：423ng/mL；CEA：55.43ng/mL；CA19-9：30846U/mL。
入院时（2021-10-28）上腹部3.0T磁共振（MRI）平扫+增强扫描示：肝右叶见一巨大肿块影，T1WI呈低信号，T2WI呈高、稍高混杂信号，DWI呈高信号，增强扫描动脉晚期病灶边缘轻度强化，静脉期强化减退，中心无强化。病灶边界清晰，大小约73mm×70mm×110m,病灶周围见多发结节，信号及强化方式与肿块一致。考虑肝癌合并周围多发子灶。
入院时上腹部MRI影像
2021-10-29上腹部CT平扫+增强示：1、（右叶）肝癌并多发子灶形成，大小约76mm×74mm×111mm；2、腹主动脉硬化。
入院时上腹部CT影像
03临床诊断
（右叶）原发性肝癌合并周围多发子灶（CNLC IIb期，BCLC B期）
乙型肝炎肝硬化
04治疗经过
本例肝癌患者就诊时处于CNLC IIb期，可以直接实施根治性手术。但考虑患者瘤体巨大（长径约110mm），存在肝内多发转移灶，肿瘤负荷较高，术后复发的风险较高，经多学科会诊（MDT）讨论，决定在替诺福韦抗病毒治疗的基础上，给予“术前新辅助治疗+根治性手术+术后辅助治疗”的方案来降低术后复发风险、提高患者疗效和预后。
1、新辅助治疗
术前新辅助治疗拟采用靶免系统治疗联合HAIC局部介入治疗的方案，但患者起初拒绝介入治疗，遂先行靶免系统抗肿瘤治疗，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd。
分别于2021-11-02、2021-11-27共实施2个周期的靶免联合治疗，然后于2021-12-20复查腹部MRI评估疗效，结果示：治疗后瘤体局部坏死，但体积无明显缩小。
新辅助治疗（靶免联合方案）2个周期后腹部MRI影像
再次与患者及家属沟通，建议在靶免治疗的基础上加用HAIC局部介入治疗，患者表示同意。遂于2021-12-23予实施HAIC介入治疗，采用FOLFOX6方案，每次持续灌注24h，每3周一个疗程。
截至2022-03-04，患者共接受了4次FOLFOX6-HAIC介入治疗和6个周期的“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免系统抗肿瘤治疗。
第一次（2021-12-23）与第四次（2022-03-04）HAIC术中影像对比
经6个周期的新辅助治疗，患者肿瘤标记物均已下降至稳定低值。
新辅助治疗期间患者AFP、CA19-9、CEA等肿瘤标记物水平变化趋势图
于2022-03-26复查腹部MRI示：肝右叶肿块较前明显缩小，目前大小约56mm×55mm×68mm；周围子灶范围较前变小。但增强扫描见动脉期外围仍呈明显不均匀强化，提示病灶还有存活。
新辅助治疗后腹部MRI影像
再次MDT讨论，一致认为患者新辅助治疗后肿瘤体积缩小、周边子灶退缩，肿瘤标记物水平下降至稳定水平，效果显著，且目前患者肝功能Child-Pugh分级为A级，凝血功能正常，乙肝DNA定量<500IU/mL，吲哚氰绿15分钟滞留率（ICG-15）为9%，左半肝体积占标准肝体积比为69%，满足实施肝癌根治性手术治疗的要求。
2、手术及术后辅助治疗
于2022-03-29在全麻下行“腹腔镜下肝右后叶切除+右侧膈肌修补+胆囊切除+肝门淋巴结清扫术”，手术过程顺利，术后恢复良好，未出现任何手术相关并发症。
术后病理示：1、（肝右后叶）结合临床病史与免疫组化结果，符合双表型肝细胞癌，镜下肿瘤组织显示已大部分坏死（约80%），局灶坏死区附近紧邻血管组织，残存肿瘤以显示胆管系标志物阳性成分为主，癌组织呈中-低分化，散在灶性分布，一处被膜可见侵犯，癌灶周围伴组织细胞反应，纤维组织增生，慢性炎症细胞浸润，符合肿瘤治疗后反应，癌旁肝组织呈结节性肝硬化改变；2、（近癌旁、远癌旁、切缘）未见癌；3、慢性胆囊炎，未见明确癌浸润。
术后病理报告结果
考虑患者存在肿瘤体积大、瘤灶多发等高危复发因素，且术前肿瘤标记物水平未能降至完全正常，病理结果提示达到了主要病理缓解（MPR），故认为患者术后复发的风险较高，遂建议积极进行术后辅助治疗，自术后1个月（2022-04-30）开始实施，用药方案为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd。
同时，继续使用替诺福韦抗病毒治疗，并定期复查肝功、甲功、肿瘤标记物、超声造影（CEUS）、CT/MRI等检查。截至目前（2023-08-20），术后辅助治疗（替雷利珠单抗+ 仑伐替尼）已实施22个周期，期间上述各项检查均未见肿瘤复发或转移迹象。
最近一次（2023-08-20）腹部MRI影像，未见肿瘤复发或转移迹象
疗效评估：替雷利珠单抗在术前新辅助治疗（2个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”、4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”）和术后辅助治疗（迄今已有22个周期）中助力Ⅱb期双表型HCC患者高效持久抗癌，目前RFS已达17个月，OS约22个月。
不良反应：整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
本例HCC患者初诊时处于CNLC Ⅱb 期，肝功能评估良好，具备根治性手术治疗的条件。然而，研究数据显示，CNLC Ⅱb 期、Ⅲa 期HCC患者的术后5年复发率高达80%[2]。因此，对于 CNLC Ⅱb 期、Ⅲa 期技术上可切除患者是否直接进行手术争议较大，目前通常推荐新辅助治疗后进行手术治疗，以减少术后复发[2]。该患者经新辅助治疗后成功实现R0切除，但术后病理发现未实现病理学完全缓解（pCR），仍有少数活性肿瘤细胞，且肿瘤病理类型证实为DPHCC，意味着术后复发风险非常高。为此，我们建议积极行术后辅助治疗。在用药方面，我们选择了近年来在中晚期HCC治疗中的热点方案，即以“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤为主，适时联合HAIC等局部介入治疗。
近年来，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗在多项治疗中晚期HCC的临床研究中展现出了令人振奋的疗效和安全性。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组持续缓解时间（DoR）高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。BGB-A317-211研究则表明，替雷利珠单抗联合靶向药物治疗不可切除HCC患者，ORR高达38.7%，疾病控制率达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）约9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）发生率仅为28.1%[6]。这些结果表明，替雷利珠单抗在中晚期HCC治疗中能够做到高效缩瘤、持久抗癌，从而使HCC患者实现长期深度缓解，且安全性可控。
在该案例中，基于以上证据和相关指南、共识推荐，我们在新辅助治疗中采取了2个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼”和4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”的方案，在成功实现R0切除后及时给予了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”的术后辅助治疗，迄今已实施22个周期，目前患者RFS已达17个月，OS约22个月。不仅如此，在整个治疗期间，患者未出现任何明显的药物相关不良反应，可见“替雷利珠单抗+靶向药物”系统抗肿瘤药物良好的安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多中晚期DPHCC患者延缓复发、实现更长期的OS。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会,中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院消化道肿瘤多学科协作组,赵海涛,等.肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识[J].肝癌电子杂志, 2022, 9(1):23-28.
[3]Huang X, Long L, Wei J, et al. Radiomics for diagnosis of dual-phenotype hepatocellular carcinoma using Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI and patient prognosis. J Cancer Res Clin Oncol. 2019;145(12):2995-3003.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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