我国晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者人群基数大，病情复杂，有效治疗措施少，预后差，提高晚期HCC的疗效一直是肝脏肿瘤学界迫切想要解决的难题[1]。近年来，以免疫检查点抑制剂、抗血管生成靶向药等为代表的系统抗肿瘤药物在不可切除中晚期HCC治疗中取得了令人振奋的成绩，其与肝动脉灌注化疗（HAIC）、肝动脉化疗栓塞（TACE）等局部介入治疗的结合，进一步提高了肿瘤缩小、降期的机会，患者生存也得以更大程度地改善[2,3]。目前有多款免疫检查点抑制剂可选，其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由广东医科大学附属医院肝胆胰外科杨永光医生为大家分享并解读一则病例，该病例为替雷利珠单抗联合仑伐替尼、HAIC成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中（替雷利珠单抗+仑伐替尼+TACE）持久遏制肿瘤复发的真实案例，目前患者无复发生存时间（RFS）已达14个月。
专家介绍
广东医科大学附属医院
肝胆胰外科 主任医师 硕士生导师
博士
广东医科大学附属医院普通外科教研室主任
广东省自然基金评审专家
广东省医学会肝胆胰分会青年委员
广东省医师协会肿瘤外科分会肝胆肿瘤学组副组长
广东省肿瘤康复学会肝癌分会常委
广东省肝脏病学会肝胆肿瘤精准治疗专业委员会青委会副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会常委
广东省肝脏病学会肝癌专业委员会青年委员
湛江微创外科分会常委
《中国普通外科杂志》（第八届编委/第七届中青年编委）
《中华肝脏外科手术学电子杂志》（第三届青年编委）
《肝胆胰外科杂志 》、《Cancer medicine》及《J INT MED RES 》审稿人
长期致力于肝胆胰及腹壁疾病的临床的诊治工作，对本专业常见病、多发病、疑难危重疾病处理有较丰富的经验。承担广东省自然基金在内各级课题10余项，在国内外专业学术期刊发表第一作者论著17篇，其中在Frontiers in Oncology及BMC Gastroenterology等期刊发表SCI收录文章5篇。发明实用型专利2项。2011年、2008 年分获湛江市科技进步奖一、二等奖各一项。
病例详情
01基本情况
患者男性，20岁。
主诉：体检发现肝占位1天。
现病史：患者1天前常规体检时意外发现肝脏占位，不伴腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。现为求进一步诊治，特来我院，以“肝脏占位”为诊断收入。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”病史10余年，未规律治疗和复查。余无特殊。
体格检查：全身皮肤无黄染，腹部平坦，腹肌柔软，腹部无压痛，无反跳痛，未触及肝脏下缘，未触及明显腹部包块，肝区叩痛（-）。
02辅助检查
入院（2022-09）实验室检查：
●血常规：WBC：3.96×109/L；NE%：64.9%；Hb：125g/L；PLT：204.00×109/L。
●肝功能：AST：37.8U/L；ALT：45.7U/L；ALB：38.2g/L；TBIL：3.2μmol/L；DBIL：2.1μmol/L；LDH：174.0U/L。
● 肿瘤指标：AFP：13633ng/mL。
●乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBV-DNA定量：3×105IU/mL。
入院时（2022-09-27）腹部磁共振（MRI）平扫+普美显增强示：肝左叶见巨大占位，大小约81mm×90mm×72mm，考虑肝癌可能性大。门静脉左支及肝中、左静脉显示不清，未除外侵犯。
入院时腹部MRI影像
03临床诊断
（左叶）原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
慢性乙型病毒性肝炎（Child-Pugh A级）
04治疗经过
本例患者初诊就已是肝癌晚期（CNLC IIIa期），属于生物学不可切除肝癌；同时患者年仅20岁，肝功能Child-Pugh 分级为A级（5分），美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）为1分，宜采取较为积极的治疗方案，争取实现根治性手术切除。经院内多学科会诊（MDT）讨论，决定在全程抗病毒治疗的基础上，先行靶免系统治疗联合HAIC局部治疗，争取通过转化治疗实现R0切除后，再给予术后辅助治疗遏制肿瘤复发，进而实现长期无瘤生存。
1、转化治疗及疗效评估
入院后（2022-09）即启动“系统治疗+局部治疗”的综合性转化治疗，系统抗肿瘤采用“靶向药物+免疫治疗”联合方案，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w+仑伐替尼 8mg po qd；局部治疗采用FOLFOX-HAIC方案，每3周为一个疗程。
经4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”方案治疗，患者AFP水平急剧下降，但尚未恢复正常水平。
转化治疗期间AFP变化趋势图
于2022-12-22行腹部CT平扫+增强示：左叶肝癌治疗后改变，瘤灶大小较前明显缩小，目前约70mm×68mm×66mm，余大致同前。依RECIST 1.1标准评估为部分缓解（PR）。
转化治疗后腹部CT影像
考虑患者转化治疗后已达影像学PR，转化治疗效果佳，与患者及家属充分沟通后，决定行根治性手术治疗。术前停用抗肿瘤药物：仑伐替尼停药10d；HAIC治疗后4周；替雷利珠单抗治疗后4周。
术前评估如下：
Child-Pugh 分级：A级；ECOG-PS评分：1分；吲哚氰绿15分钟滞留率（ICG-15）：4.8%；残肝/标准总肝：67.65%。
术前三维CT
2、手术及术后辅助治疗
于2023-01-02在全麻下行“腹腔镜下扩大左半肝切除+左尾叶切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，未出现明显手术并发症。
术中图像及手术标本
术后病理结果示：[原发性肝癌靶免治疗后手术标本]1、存活肿瘤面积约占65%，肿瘤间质（纤维组织及炎症）约5%，病理评估为部分缓解；肝静脉左支见脉管癌栓；周边肝组织显示肝硬化改变，局部血管闭塞、相应肝组织片状坏死；2、MVI分级=M0（未见微血管侵犯）。
术后病理报告单截图
术后继续在抗病毒治疗的基础上，积极给予抗肿瘤药物治疗，至今（2024-02）共实施TACE术1次、替雷利珠单抗免疫治疗9个疗程，仑伐替尼靶向治疗12个月。
经手术及术后辅助治疗，患者AFP水平进一步大幅下降，并长期维持在正常水平范围。
围术期及术后随访期间AFP变化趋势图
随访期间多次复查上腹部CT和MRI，均未见明确肿瘤复发或转移迹象。
患者最近一次来院复查日期为2024-02-23，结果见AFP为2.41ng/mL，上腹部MRI示：肝左叶大部分缺如、胆囊缺如，呈术后改变。未见明显肿瘤复发或转移征象。
术后14个月腹部MRI影像
疗效评估：替雷利珠单抗（4个周期）联合仑伐替尼（3个月）、HAIC（4次）成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中（9个周期替雷利珠单抗+12个月仑伐替尼+1次TACE）持久遏制肿瘤复发。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
迄今外科手术仍是HCC根治性治疗的首选治疗方法，但临床上初诊能获得手术根治性切除机会的HCC患者比例尚不足30%[4]。对于不可切除HCC，通过转化治疗使肿瘤获得缩小或降期后的切除是患者获得根治和长期生存的重要方式之一[2]。其中，以免疫检查点抑制剂为代表的系统抗肿瘤药物近年来在不可切除的中晚期HCC转化治疗中表现突出，而系统抗肿瘤治疗联合局部治疗被认为有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率[2,4]。基于此，对于本例中的CNLC IIIa期HCC患者，我们经MDT讨论后，采取了“靶向药物+免疫治疗”系统治疗联合FOLFOX-HAIC局部治疗的转化治疗方案。
转化治疗的最终目标是延长患者生存期，而高达70%的术后复发率是影响HCC患者术后长期生存的重要因素[3]。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》明确指出，对于合并高危复发风险（比如肿瘤长径＞5cm、微血管或大血管侵犯等）的HCC患者，若肝功能恢复良好，建议尽快进行术后辅助治疗[3]。此外，现有的研究证据显示：靶向药物、免疫检查点抑制剂单药或联合应用，有望改善合并高危复发因素HCC患者的预后[3]。因此，在成功转化实现R0切除后，我们继续为患者实施了靶向药物治疗、免疫药物治疗、TACE术等多种术后辅助治疗方式。
近年来，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在不可切除中晚期HCC治疗中成绩斐然，已然成为临床医生和广大患者心中的优选药物。RATIONALE-301研究显示，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位DoR高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。BGB-A317-211研究则表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。以上这些数据彰显了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中的重要价值：不仅能够快速缩瘤、持久抗癌，而且安全性高。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们通过4个周期“替雷利珠单抗+仑伐替尼+HAIC”转化治疗成功实现了R0切除。此外，术后我们及时实施了术后辅助治疗，经9个周期替雷利珠单抗、12个月仑伐替尼、1次TACE的联合治疗，达到了持久遏制肿瘤复发的目的。而且，整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应，足见替雷利珠单抗长期使用的良好安全性。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多不可切除的中晚期HCC患者实现根治性切除和长期无瘤生存。
[1]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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