靶向治疗和免疫治疗是目前晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主力军。为进一步提高疗效，延长患者生存，联合治疗策略仍是关键的探索方向。回首2023年，多种联合模式在晚期治疗领域取得了新进展，有望为后续临床研究和临床实践提供新思路。本期【肿瘤资讯】特邀新乡医学院第一附属医院姬颖华教授解读最新进展及未来方向。
本期特邀专家—姬颖华 教授
新乡医学院第一附属医院肿瘤科二病区主任
河南省教育厅学术技术带头人
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
中国女医师协会肿瘤分会委员
中国临床肿瘤学会胸膜间皮瘤专家委员会委员
CACA指南编委
CSCO青年委员会委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员
河南省抗癌协会青年理事会常务理事
河南省抗癌协会肺癌青委会副主任委员
河南省抗癌协会靶向治疗委员会青委会副主任委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
河南省抗癌协会骨神经内分泌专业委员会常务委员
河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会常务委员
EGFR-TKI联合策略新进展
姬颖华教授：在晚期肺癌领域，有多项研究探索了EGFR-TKI联合模式的疗效。FLAURA2研究结果显示[1]，奥希替尼联合铂类/培美曲塞相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者显示出PFS获益，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）分别为25.5个月 vs 16.7个月（HR=0.62），BICR评估的中位PFS分别为29.4个月 vs 19.9个月（HR=0.62）。中位缓解持续时间（DoR）分别为24.0个月 vs 15.3个月。所有预设亚组均观察到奥希替尼+化疗组有一致的PFS获益。安全性方面，奥希替尼+化疗的安全谱与各个单药既往临床研究结果相似。
III期MARIPOSA研究探索了EGFR-TKI联合双特异性抗体一线治疗EGFR突变患者的疗效和安全性[2]。该研究评估了Amivantamab＋Lazertinib对比第三代EGFR-TKI单药奥希替尼或Lazertinib用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗疗效及安全性。该研究纳入1074例患者，入组患者被随机分配接受Amivantamab＋lazertinib或奥希替尼或lazertinib。中位随访22.0个月时，与奥希替尼组相比，Amivantamab＋lazertinib组疾病进展或死亡风险降低30%（HR=0.70，P<0.001），中位PFS分别为23.7个月和16.6个月。Amivantamab＋lazertinib组和奥希替尼组的客观缓解率（ORR）分别为86%和85%，中位DoR分别为25.8个月和16.8个月。结果提示，与奥希替尼相比，Amivantamab＋lazertinib取得了PFS和DoR改善。
III期MARIPOSA-2研究评估了Amivantamab+Lazertinib+卡铂+培美曲塞（LACP）治疗奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性[3]。结果显示，中位随访8.7个月时，与化疗相比（4.2个月），Amivantamab＋化疗组的PFS（6.3个月，HR=0.48）和Amivantamab＋lazertinib＋化疗组的PFS得到改善（8.3个月，HR=0.44）（P<0.001）。两药和三药组的ORR分别为64%和63%，化疗组为36%。目前总生存期（OS）结果未成熟。
EGFR-TKI联合抗血管生成药物的一项II期研究取得了初步结果。II期RAMOSE试验是一项随机化、开放标签、II期研究，按2：1比例随机分至奥希替尼＋雷莫西尤单抗或奥希替尼单抗组[4]。截至2023年8月29日，研究中共有147例患者接受治疗，中位随访16.6个月时，中位PFS分别为24.8 vs 15.6个月（HR=0.55，P=0.023），1年PFS率分别为76.7% vs 61.9%。在L858R突变（24.8 vs 18.4个月，P=0.388）和CNS转移（17.9 vs 13.8个月，P=0.225）患者中也观察到获益趋势。安全性事件与既往研究显示的单药已知的安全性较一致。
免疫联合策略研究进展
姬颖华教授：近年来免疫治疗在EGFR-TKI治疗耐药后患者中取得了一些进展，在2023 WCLC大会上我们看到双免疫疗法为晚期NSCLC患者带来了更新结果[5]，CheckMate227研究显示，PD-L1≥1%与＜1%接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗的6年OS率优于化疗（PD-L1≥1%：6年OS率22% vs. 13%；PD-L1＜1%：6年OS率为16% vs. 5%）。值得注意的是，经双免疫疗法治疗后获得肿瘤负担显著降低的应答者，总生存率得到提高。在PD-L1≥1%患者中纳武利尤单抗+伊匹木单抗组有15%患者完全缓解/部分缓解（CR/PR）程度≥80%，6年OS率为59%。
双免疫疗法用于EGFR-TKI耐药后EGFR敏感突变NSCLC患者的进展：2023 WCLC大会上，研究者公布的ILUMINATE研究[6]显示，双免疫疗法（度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗）显示出疗效。2019年4月至2022年11月期间，共100例患者纳入研究，分为两个队列（50例）：队列1或队列2。中位随访22个月时，队列1和队列2的ORR分别为31%和21%，两队列的DCR分别88%和75%。
免疫治疗联合疗法在既往治疗耐药患者中的疗效是研究者探索的热点，这可能归因于免疫疗法的独特作用机制，联合疗法可使一些冷肿瘤变成热肿瘤，从而通过激活免疫系统的免疫反应发挥“长拖尾”抗肿瘤活性。从目前取得进展可见，免疫联合疗法是较有潜力的疗法，期待更多研究结果可为免疫治疗用于更多人群提供研究证据。
既往回顾性研究发现，免疫单药在KRAS突变患者具有较好疗效。KRYSTAL-7研究评估了Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗携带KRAS G12C突变晚期NSCLC的疗效和安全性[7]。在PD-L1 TPS≥50%的患者中，Adagrasib联合帕博利珠单抗ORR为63%，DCR为84%。KRYSTAL-7研究提示免疫联合Adagrasib方案具有较好疗效和安全性。
联合治疗仍是未来主旋律，RATIONALE-315研究结果亮眼未来可待
姬颖华教授：关于未来方向，包括针对各类靶点的小分子TKI在早中期肺癌的研究探索是目前的研究热点，未来一段时间内也将是研究者探索的重要方向。另外，初始治疗耐药后的联合治疗方案以及新型疗法（例如ADC）的疗效是探索方向。免疫联合策略包括联合化疗、放疗、抗血管生成药物双抗类药物等新型疗法的疗效值得期待，联合策略可能将冷肿瘤变为热肿瘤，改变肿瘤细胞免疫微环境，从而发挥更好的抗肿瘤活性。另一方面，免疫联合策略在TKI治疗进展后患者中的疗效值得探索，免疫联合疗法有望进一步拓宽免疫治疗获益人群。
我个人更关注免疫治疗在早期肺癌围手术期的探索，是引入注目的重要研究方向，例如国产药物引领者替雷利珠单抗在2023 ESMO大会上公布了RATIONALE-315研究的惊艳结果[8]：RATIONALE-315研究纳入符合含铂双药化疗的初治、可切除鳞状或非鳞状II-IIIA期NSCLC，ECOG PS≤1，无EGFR突变（非鳞状）或ALK基因重排（鳞状＆非鳞状）。入组患者按1：1比例随机分配接受3-4周期替雷利珠单抗（200mg，IV，Q3W）或安慰剂治疗＋含铂双药化疗，序贯手术治疗，后续进行8周期辅助替雷利珠单抗或安慰剂治疗。主要终点是由盲法独立审查委员会（IRC）评估的主要病理缓解（MPR）率。截至2023年2月20日，中位随访时间为16.8个月，MPR率和病理学完全缓解（pCR）率分别高达56.2%和40.7%。在后续手术治疗方面，替雷利珠单抗联合化疗不影响手术的可行性。RATIONALE-315是目前为止在中国人群中开展的最大样本量研究研究数据惊艳。在2024 ESMO VIRTUAL PLENARY大会上，研究者进一步公布另一主要终点EFS结果，研究证实替雷利珠单抗联合化疗围术期治疗可显著延缓患者围术期进展或复发风险。经盲态独立中心评估替雷利珠单抗联合化疗对比化疗显著改善EFS（中位EFS：NR vs NR，HR：0.56，95% CI: 0.40-0.79），与研究者评估的EFS（HR：0.55，95%CI: 0.39-0.77）获益一致。且在预设各个亚组中均观察到与总人群一致的获益趋势：鳞癌（EFS HR: 0.56, 95% CI: 0.38-0.83）和非鳞癌（EFS HR: 0.64, 95% CI: 0.32-1.26）患者、II期（EFS HR: 0.47, 95% CI: 0.26-0.87）和III期（EFS HR: 0.62, 95% CI: 0.42-0.94）患者中，均观察到替雷利珠单抗联合化疗相较化疗一致延长患者EFS。OS数据尚不成熟，但首次OS分析显示，替雷利珠单抗联合化疗已显示出良好的延长趋势（HR：0.62），期待更长时间的随访结果。此外，其他药物的探索包括AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671和CheckMate-77T也取得了阳性结果。总体而言，非常期待围手术期免疫治疗未来长时间随访结果的公布。
[1]Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 8.
[2]B.C. Cho, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA, a phase III, global, randomized, controlled trial . 2023 ESMO abstr LBA14
[3]A. Passaro, B.C. Cho, Y. Wang,et al.Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advancedNSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2, aphase III, global, randomized, controlled trial.2023 ESMO abstrLBA15.
[4] A multi-centre open-label randomized phase II study of osimertinib with and without ramucirumab in TKI-naïve EGFR-mutant metastatic NSCLC (RAMOSE trial interim analysis). 2023 ESMO abstrLBA71.
[5] S. Peters,et al.WCLC, Abstract OA14.03, 2023 WCLC
[6] C. Lee, et al.2023 WCLC, Abstract OA09.04.
[7] M.C. Garassino, et al. 2023 ESMO. Abstract LBA65
[8] D. Yue et al. Pathological response to neoadjuvant tislelizumab （TIS） plus platinum-doublet （PtDb） chemotherapy （CT） in resectable stage II-IIIA NSCLC patients （pts） in the phase III （Ph3） RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO LBA58.
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