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【中国之声】吴一龙教授团队：CTONG1804提示这两个节点ctDNA阴性NSCLC或不必接受后续辅助免疫治疗

02月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

致癌驱动基因的发现和靶向疗法将个体化精准治疗的创新理念推至围手术期。在围手术期免疫治疗领域，新辅助免疫单药、免疫联合化疗被证实可提高疗效和获益，而新辅助免疫治疗联合化疗得到了更深入的探索，目前为止仍缺乏新辅助免疫联合化疗 vs 免疫单药的头对头临床试验，因此预测性生物标志物对于优化患者人群、指导新辅助单药治疗或联合治疗方案具有重要意义。目前PD-L1表达水平在早期新辅助免疫治疗领域的预测价值仍有争议，吴一龙教授团队近期在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了探索PD-L1表达水平与新辅助纳武利尤单抗或纳武利尤单抗＋化疗疗效相关性的首个前瞻性研究，以期为早期围手术期精准免疫治疗提供依据。

研究背景

新辅助免疫治疗可促进特异性T细胞扩增，诱导适应性免疫应答，消除微转移。具有里碑式意义的研究已证实，新辅助纳武利尤单抗可使患者的病理完全缓解（pCR）率提高至10%，主要病理缓解（MPR）率提高至22%-45%。而化疗可消除免疫抑制性细胞，并可诱导肿瘤微环境中肿瘤抗原的暴露而进一步增强免疫反应，因此新辅助免疫联合治疗得到了更深入的探索，已获得多项临床研究的证实并获得相应适应症。但目前为止仍缺乏新辅助免疫联合化疗 vs 免疫单药的头对头临床试验，预测性生物标志物对于优化患者人群、指导新辅助单药治疗或联合治疗方案，以及手术时机和辅助治疗升级或降级策略等具有非常重要的意义。

研究方法

这是一项前瞻性、多中心、II期临床研究，研究者根据基线时的 PD-L1表达水平，评估了新辅助纳武利尤单抗单药 vs 纳武利尤单抗联合治疗在可切除NSCLC患者中的安全性和有效性。PD-L1≥ 50%的患者接受新辅助纳武利尤单抗治疗（360mg，第1天）共3周期（每周期21天）（A1组）。A1完成入组后，PD-L1≥50%的患者纳入A2组，接受纳武利尤单抗（360mg，第 1 天）＋白蛋白紫杉醇（135mg/m²，第1、8天）＋卡铂（第1天，AUC5），治疗3周期（每周期21天）。PD-L1 1-49%（B1组）和PD-L1<1%（B2组）患者接受与以上描述一致的免疫联合化疗方案。

完成新辅助治疗后42天内进行手术治疗，随后患者接受12个月的纳武利尤单抗（360mg，每3周一次）辅助治疗。主要终点为MPR，次要终点包括不同PD-L1表达水平的MPR率、研究者评估的ORR等。研究同时分析了手术后、新辅助治疗前、新辅助治疗后的 ctDNA状态，并评估了ctDNA动态变化与病理反应和生存结果的相关性。

主要结果

2019年8月9日至2022年8月5日期间，共纳入52例患者。分别有12例 (23.1%)、16例 (30.8%) 和 24例 (46.2%) 患者的 PD-L1表达水平为< 1%、1%-49%、≥50%。12例PD-L1≥50%的患者接受了新辅助纳武利尤单抗治疗（N），40例患者接受了纳武利尤单抗联合化疗 (N/C)。所有患者均接受了至少1周期的新辅助治疗。各个治疗组患者的基线特征均衡可比。

初步疗效结果显示，在意向治疗人群中，由BIPR评估的MPR（主要终点）为50.0%，pCR 率为25.0%（图1a）。在PD-L1≥50%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的MPR率为66.7%（A2组），显著高于纳武利尤单抗单药（16.7%，A1组）（OR=14.85，P=0.009）。与免疫单药（16.7%）相比，纳武利尤单抗联合化疗的pCR率更高（41.7%）（图1b）。在PD-L1 1–49% (B1组) 和PD-L1<1%（B2组）患者中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗的MPR率分别为56.3%（B1组）和 58.3 %（B2组），pCR率分别为18.8%（B1组）和25.0%（B2组）（图1c）。

图1.png 图1 不同PD-L1表达水平患者接受纳武利尤单抗±化疗的病理反应

在接受手术切除的46例患者中，PD-L1≥ 50%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的MPR 率明显高于纳武利尤单抗组（80.0% vs. 18.2%，OR=14.85，P=0.009）。联合组的pCR率更高（50.0% vs.18.2%，OR=4.17，P=0.183）（图1d）。事后分析显示，在接受新辅助免疫联合化疗的患者中，病理缓解与基线PD-L1表达水平无明显相关性（MPR，A2 vs. B1 vs. B2，80.0% vs. 64.3% vs. 63.6％，P=0.428）（图1e）。在所有治疗人群中，ORR为55.8%，纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗联合免疫治疗组的ORR分别为41.7%和60%。中位随访25.1个月时，中位EFS和中位OS均未达到。

ctDNA与疗效、生存结果的相关性

研究者评估了ctDNA清除率与pCR率的相关性，在T0时检测ctDNA且T2（新辅助治疗后）时接受血浆检测的患者中，23例患者T2时为ctDNA阴性，整个队列的 ctDNA清除率为67.6%。接受新辅助N/C治疗的ctDNA 清除率明显高于接受单药治疗（75.8% vs. 20%，OR=11.49，P=0.029）。T2时检测不到ctDNA患者的pCR率高达39.1%，而T2 时可检测到ctDNA患者的pCR率仅6.7%（图2c）（OR=6.14，P=0.077）。更值得关注的是，T2和T3（手术后）时ctDNA/MRD-患者和ctDNA/MRD+（T2或T3）患者的 18个月EFS率分别为93.8% vs 47.3%（HR=0.15，P=0.005）（图3b）。

图2.png 图2 ctDNA与新辅助治疗应答的相关性图3.png 图3 ctDNA和生存结果的相关性

讨论与结论

该研究是由研究者发起的探索PD-L1表达水平与新辅助N和N/C疗效相关性的首个前瞻性研究。研究达到主要终点，总体MPR率为50%。研究结果提示，即使在PD-L1≥50%可切除NSCLC患者中，新辅助纳武利尤单抗单药的MPR率明显低于纳武利尤单抗＋化疗（16.7% vs 66.7%）。进一步的探索性分析显示，在接受新辅助N/C治疗的患者中ctDNA 清除更常见，且与pCR明显相关。围手术期ctDNA检测是监测早期NSCLC MRD和进行复发风险分层的微创方法。纵向不可检测的MRD 代表治愈性手术后可能被治愈的人群，并提示不必进行后续辅助治疗。因此，ctDNA-MRD 监测将利于早期NSCLC辅助治疗的降级管理。

总体而言，新辅助治疗期间ctDNA 清除或可作为良好结果的早期预测因子。新辅助治疗后和手术后这两个时间节点ctDNA均为阴性患者的18个月EFS率明显高于任一时间点 ctDNA阳性的患者。因此新辅助治疗后和手术后联合检测 MRD 有助于识别可能已经被治愈且不需要额外12个月辅助治疗的患者。总之，新辅助免疫治疗联合化疗目前是可切除NSCLC患者的标准疗法。而新辅助治疗后和手术后的ctDNA分析有助于鉴别优异病理缓解和生存获益的患者，但仍需后续临床试验 (NCT04015778) 的进一步证实。

专家简介

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

参考文献

Liu, SY., Dong, S., Yang, XN. et al. Neoadjuvant nivolumab with or without platinum-doublet chemotherapy based on PD-L1 expression in resectable NSCLC (CTONG1804): a multicenter open-label phase II study. Sig Transduct Target Ther 8, 442 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01700-4

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno