尽管外科手术是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）根治性治疗的首选治疗方法，但因大多数患者合并有不同程度的肝硬化，以及在确诊时大部分患者已进展至中晚期，能获得手术根治性切除机会的HCC患者比例尚不足30%[1]。而转化治疗能够将不可切除HCC转化为可切除HCC，是中晚期HCC患者获得根治性切除和长期生存的途径之一[1]。在缺少强效系统治疗的年代，肝动脉化疗栓塞术（TACE）是HCC转化治疗的主要手段；而随着抗血管生成靶向药、免疫检查点抑制剂等系统抗肿瘤药物的问世，不可切除HCC的转化治疗有了更多更安全有效的选择[2]。其中，国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗因疗效突出、安全可靠、可及性高等优势备受临床医生青睐，该药已于2024年1月正式获中国国家药品监督管理局批准，用于一线治疗不可切除或转移性HCC患者。本期由华中科技大学同济医学院附属协和医院肝胆外科唐勇医生为大家分享并解读一则病例，该病例为“替雷利珠单抗+仑伐替尼”（7个月）联合TACE（2次）成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中持久遏制肿瘤复发的真实案例，该方案为中晚期HCC的转化切除和预防术后复发提供了可靠的新选择。
专家介绍
华中科技大学附属协和医院
肝胆外科 副主任医师 医学博士
中国医师协会外科医师分会门静脉高压症专家工作组专家委员
中国医师协会微无创医学专业委员会外科单孔学组委员
中国医师协会外科医师分会青年医师专家工作组专家委员
中国中西医结合学会第四届普通外科专业委员会青年委员
中国研究型医院学会数字医学临床外科专业委员会委员
湖北省医师协会第一届微无创专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会 （ESCO）胆胰肿瘤专家委员会委员
武汉医学会第九届普通外科学分会委员
《中华肝胆外科杂志》《中华实验外科杂志》《现代医药卫生杂志》编委
擅长：肝胆胰疾病及门脉高压症的诊治及微创手术
病例详情
01基本情况
患者男性，30岁。
主诉：间断性上腹痛1周余。
现病史：患者约1周前无明显诱因出现上腹胀痛不适，间歇性发作，无恶心、呕吐，无发热、寒战，全身皮肤、巩膜无黄染。当时未在意，未正规诊治。因腹痛症状逐渐加重，现为求进一步诊治，特来我院，以“腹痛待查”为诊断收入。
既往史：既往有“慢性乙型病毒性肝炎”病史多年，未规律治疗和复查。余无特殊。
体格检查：全身皮肤及巩膜无黄染，心肺未见明显异常，腹部平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋缘下未及，墨菲征（-），肠鸣音可，移动性浊音（-），双下肢无水肿。
02辅助检查
入院（2022-12-28）实验室检查：
● 血常规：WBC：3.82×109/L；Hb：126g/L；PLT：72×109/L。
● 肝功能：AST：171U/L；ALT：49U/L；ALB：33.1g/L；TBIL：27.3μmol/L。
● 凝血功能：PT：13.6S；INR：1.41。
● 肿瘤指标：AFP：4832.4ng/mL；PIVKA-Ⅱ＞30000 mAu/mL。
● 乙肝相关检查：HBsAg（+）；HBsAb（+）；HBeAb（+）；HBcAb（+）；HBV-DNA定量：8.7×102IU/mL。
入院时（2022-12-28）腹部增强CT扫描示：1、肝右后叶巨大占位，最大截面约10.7cm×8.9cm×11.1cm，考虑肝癌可能性大，伴门脉右支癌栓形成可能；2、肝硬化；3、肝脏多发小囊肿；4、胆囊结石。
入院时腹部增强CT图像（左图是动脉期、右图为门脉期），见肝右后叶巨大瘤灶
03临床诊断
原发性肝细胞癌（CNLC Ⅲa期）
乙肝肝硬化、门静脉高压（Child-Pugh A级）
04治疗经过
本例患者年仅30岁，遗憾的是初诊就已进展至肝癌晚期（CNLC IIIa期），美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS）为1分。经院内多学科会诊（MDT）讨论，认为该患者目前不可直接手术切除，决定先给予转化治疗，以争取获得根治性手术的机会，然后通过术后辅助治疗遏制肿瘤复发，进而实现长期无瘤生存。
1、转化治疗
自2023-01-02开始启动系统抗肿瘤治疗，采用“靶向药物+免疫治疗”联合方案，具体用药为：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q4w+仑伐替尼 8mg po qd。
于2023-01-06给予实施TACE术，具体用药为：洛铂50mg+超液态碘油25mL。介入操作过程顺利，患者病情稳定后出院继续靶免用药。
期间多次门诊复查肿瘤学指标，见AFP快速下降。
转化治疗2个月内患者AFP变化趋势图
转化治疗2个月后，于2023-03-13再次入院复查，行实验室检查示：
●血常规：WBC：2.53×109/L；Hb：119g/L；PLT：58×109/L。
●肝功能：AST：70U/L；ALT：20U/L；ALB：34g/L；TBIL：27.4μmol/L。
●凝血功能：PT：15.1S；INR：1.17。
●肿瘤指标：AFP：19ng/mL；PIVKA-Ⅱ＞271.92mAu/mL。
●HBV-DNA定量＜100IU/mL。
于2023-03-16行腹部磁共振（MRI）检查示：1、肝右叶肿块TACE术后表现，肿块最大截面约80×87×99mm，较前片明显减小，其内存在斑片状弥散受限影（残活灶可疑），请结合临床及CT检查，建议复查；2、肝硬化； 肝脏少许小囊肿；3、胆囊多发结石。
转化治疗2个月后腹部MRI图像（左图是动脉期、右图为门脉期），见瘤灶较治疗前明显缩小
于2023-03-17实施第二次TACE术，具体用药为：洛铂50mg+超液态碘油10mL。术后病情稳定后出院。继续给予“替雷利珠单抗+仑伐替尼”原靶免方案用药。
转化治疗7个月后，于2023-08-29再次入院复查。行实验室检查示：
● 血常规：WBC：2.9×109/L；Hb：112g/L；PLT：60×109/L。
● 肝功能：AST：37U/L；ALT：23U/L；ALB：36g/L；TBIL：19.1μmol/L。
● 凝血功能：PT：13.8S；INR：1.06。
● 肿瘤指标：AFP：34ng/mL；PIVKA-Ⅱ＞104.17mAu/mL。
● HBV-DNA定量＜100IU/mL。
另外，患者肝脏储备功能有明显改善，吲哚氰绿清除试验（ICG R15）已从入院时的18%下降至12.3%。
于2023-07-24行腹部增强CT检查，对比前片见：1、肝右叶肿块TACE术后，其内见碘油沉积，肿块大小较前相仿（截面约7.6cm×9.3cm）； 肝右叶后上段片状低密度影，强化不明显，较前相仿； 肝右叶另见多发碘油沉积，较前减少；2、肝包膜下积液前明显减少，前片示包裹积液本次检查明显减小；右上腹膜增厚，较前相仿；肝周脂肪间隙混浊，较前稍减轻；肝周积液，较前稍减少；3、肝硬化，肝囊肿，同前；4、胆囊增大，壁增厚、较前减轻。
转化治疗7个月后腹部增强CT图像（左图是动脉期、右图为门脉期），见碘油沉积明显，瘤灶较上一次复查变化不大
2、手术治疗
考虑患者转化治疗有效，目前已达手术切除要求。遂于2023-08-11在全麻下行“腹腔镜下肝右后叶切除+胆囊切除术”，手术过程顺利，未出现明显手术并发症。
术后病理结果示：（肝右后叶）肝细胞癌。肿块大小约12cm×11cm×8cm，癌组织广泛梗死，周围肝组织内检出存活的分叶状卫星结节；Edmondson Steiner分级为Ⅳ级（中分化），癌旁肝组织内检出微血管侵犯（MVI评级：M0）；癌组织侵及（未突破）肝被膜，肝手术切缘及胆囊切片上未见癌累计。
于2023-08-16行术后腹部CT检查示：肝右叶部分切除术后改变；胆囊切除术后改变；肝右叶另见多发碘油沉积；肝门区下方少许积液，局部包裹；肝硬化改变。未见肿瘤残留、复发、转移征象。
手术切除肿瘤后的腹部CT图像
回顾治疗经过如下：
治疗流程图
治疗期间患者出现发热，考虑为药物不良反应，对症处理后很快缓解。目前患者一般情况良好，ECOG PS评分：0分，肝功能Child-Pugh 分级：A级，最近一次（2023-11-02）影像学疗效评估：原瘤灶完全缓解（CR），未见任何复发转移迹象。
拟继续“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免治疗，并密切影像学随访。
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”（7个月）联合TACE（2次）成功转化治疗IIIa期HCC达R0切除，并在术后辅助治疗中持久遏制肿瘤复发。
不良反应：除发热之外（对症处理即可缓解），治疗期间患者未出现其它任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
对于不可切除HCC，《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》指出，通过转化治疗使肿瘤获得缩小或降期后的切除是患者获得根治和长期生存的重要方式之一[2]。而在转化治疗方案的选择中，系统抗肿瘤治疗联合局部治疗被认为有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率[1]。其中，“靶向药物+免疫治疗”已成为系统抗肿瘤的主流方案[3]。另外，高达70%的术后5年复发率是HCC患者生产较差的另一个重要原因[4]。为此，《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》推荐对合并高危复发风险（比如肿瘤长径＞5cm）的HCC患者实施术后辅助治疗，靶免联合方案是其中广受推崇的一个方案[4]。鉴于此，对于本案例中的IIIa期HCC患者，考虑其瘤体巨大（约10.7cm×8.9cm×11.1cm），肿瘤负荷较重，且合并肝硬化、门静脉高压，我们采取了“靶向药物+免疫治疗”联合TACE的多模式转化治疗方案，并在术后辅助治疗中继续给予靶免联合治疗。
HCC缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的缓解等，都是影响后续治疗决策的重要因素[1]，这也是我们选择系统治疗药物的重要关注点，替雷利珠单抗的表现非常突出，故成为我们的优选。在RATIONALE-301研究中，替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）长达15.9个月，ORR为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% VS 0.3%）；替雷利珠单抗组中位DoR高达36.1个月，对比目前已发表免疫单药或联合治疗研究数据，实现最长持续缓解[5]。BGB-A317-211研究表明：替雷利珠单抗联合靶向药物治疗治疗不可切除HCC患者，ORR达38.7%，疾病控制率约90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级TRAEs发生率仅为28.1%[6]。以上这些数据体现了替雷利珠单抗在不可切除HCC治疗中的重要价值：不仅能够快速缩瘤、持久抗癌，而且安全性较高。
基于以上证据和相关指南、共识推荐，对于该案例中的IIIa期HCC患者，我们采取了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合TACE的肿瘤转化治疗方案，经过7个月的靶免治疗以及2次TACE，最终成功实施了根治性手术（达R0切除）。此外，术后辅助治疗我们仍选择“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合方案，达到了持久遏制肿瘤复发的目的。在整个治疗期间，除了发热（对症处理即可缓解），治疗期间患者未出现其它任何明显的药物相关不良反应，表明该方案的安全性可控。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力更多中晚期或不可切除HCC患者实现根治性切除和长期无瘤生存。
[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(4):367-388.
[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[3]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[4]肝癌术后辅助治疗中国专家共识协作组, 中国医师协会外科医师分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 等. 肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(4):437-448.
[5]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[6]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
排版编辑：肿瘤资讯-小瑜
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