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GI国际之声| 美国康奈尔大学维尔医学院Dr.Kasi对话上海瑞金医院程兮医生，深入解读BESPOKE 研究

01月30日

作者：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年初，国际消化肿瘤领域顶尖学术会议美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤（GI）研讨会于当地时间1月28日至20日在美国旧金山隆重召开。美国康奈尔大学维尔医学院英格兰德精准医学研究所Dr. Pashtoon Kasi主导的BESPOKE研究旨在探索循环肿瘤 DNA（ctDNA）监测指导II/III期结直肠癌患者术后辅助化疗决策的可行性。据悉，该研究已入选ASCO GI研讨会口头摘要（Abstract#9）。【肿瘤资讯】特邀Dr. Pashtoon Kasi对话上海交通大学医学院附属瑞金医院程兮医生，针对该研究细则、MRD检测的临床价值进行解读，详情如下。

专家简介

Pashtoon Kasi MD

助理教授

康奈尔大学维尔医学院及纽约长老会医院肿瘤学研究员
康奈尔大学维尔医学院结直肠癌研究负责人
英格兰德精准医学研究所液体活检研究精准医学负责人
曾任爱荷华大学血液学和肿瘤学副教授
爱荷华大学及梅奥医学中心医学和肿瘤学助理教授

程兮

主治医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院胃肠外科
公派中美联合培养外科学博士
美国肿瘤研究协会会员
欧洲肿瘤研究协会会员
主持国家自然科学基金，上海市科委启明星培育扬帆计划等五项课题
担任Frontiers in Immunology, Frontiers in Oncology 专栏编辑
担任Oncogene,Cancer letters等杂志审稿专家
入选上海市医苑新星青年医学人才，上海交通大学青年岗位能手，上海市优秀住院医师，上海市优秀毕业生，陈家伦科研创新奖等
获中华医学科技三等奖，上海市科技进步二等奖
近五年以第一作者、共同第一作者及通讯作者在Nature Communications, PNAS, Oncogene, British Journal of Cancer等杂志发表Sci文章23篇，累积影响因子超过190。
申请并获批国家发明专利5项。

精彩视频

BESPOKE研究：旨在确立不同分期结直肠癌患者ctDNA检测标准

程兮医生：祝贺您的研究入选ASCO GI 2024的口头摘要 (Abstract#9)。BESPOKE 研究是首个基于ctDNA的前瞻性研究之一，更重要的是，该试验入组的结直肠癌患者分期广泛，包括Ⅰ至Ⅳ期^[1]。不同分期结直肠癌患者ctDNA预测及预后有何差异?

Pashtoon Kasi：作为结直肠癌（CRC）诊治领域强有力的预后和预测生物标志物，ctDNA阳性率的检出会随着肿瘤分期而有所变化。在2024年ASCO GI研讨会上，我们呈现的研究数据也证实了这一发现。其中II期CRC患者ctDNA阳性率约为6.4%；相较之下，III 期CRC患者的ctDNA阳性率约为21.8%，近乎II期患者的3倍之多。本次会议上，我们虽尚未公布I期-IV期CRC患者ctDNA阳性率的具体结果，但既往使用同一tumor-informed ctDNA检测平台（Signatera）进行的分析显示，I期CRC患者的ctDNA阳性检出率为5%左右，而在某些有望进行手术切除的IV期患者中，这一比例则相对更高。当然，在治疗开始前，几乎所有的IV期CRC患者均可检测到ctDNA。但一旦患者接受如根治性手术治疗后，ctDNA阳性检出率则是55%左右，几乎每2位IV期CRC患者中就有1位是ctDNA 阳性。综合而言，我们的BESPOKE研究为II/III期CRC患者的tumor-informed ctDNA检测提供了阳性临界值参考：II/期CRC患者ctDNA阳性率为6%-7%，III期患者则为21%左右。目前在其他一些基于大样本患者且采用不同检测平台报告的相关临床试验中，BESPOKE研究报告的不同分期CRC患者的ctDNA预测价值已得到了充分验证。

CRC患者术后早期行ctDNA-MRD检测有助于优化辅助治疗决策

程兮医生：在这个试验中，微小残留病灶（MRD）检测的时间窗是如何设置的?哪些是MRD检测的关键时间点?

Pashtoon Kasi：ctDNA-MRD状态可为指导II期和III 期CRC患者的术后辅助治疗（ACT）的决策判断提供重要参考价值。就理想情况而言，患者术后4-6周内即接受辅助治疗是最佳治疗决策。既往，CRC患者开始接受辅助治疗的时间点相对宽泛，但自2020年起规定最迟不得超过术后12周，这一决策是基于同年发表的相关研究结果制定的。研究表明，对于ctDNA阳性CRC患者，术后接受辅助化疗的起始时间每延迟4周，则可能导致患者的生存率下降15%。这些基于真实世界研究和临床试验中的发现为我们明确术后MRD监测窗口期的最佳起始时间提供了依据。正因如此，在该项研究中，我们将术后的2-12周定义为MRD监测窗口期，以尽可能地全面综合评估患者术后疗效，进而制定最佳辅助治疗方案。

至于术后MRD检测最佳时间点方面，首先应谨记基于ctDNA的MRD检测可出现假阴性。这是由于术后创伤修复和来源于正常组织的自体游离DNA可限制ctDNA的有效检出，进而使得ctDNA如大海捞针般难以发现。因此，只做单个时间点测量更有可能出现假阴性结果，为增加ctDNA-MRD的检测灵敏度，针对未检出ctDNA的患者应采用多个时间点重复检测的方式。此外，进行个体化ctDNA检测，允许更早的术后MRD检测窗口，还可进一步克服假阴性率的发生。

tumor-informed 可量化CRC患者ctDNA清除率

程兮医生：目前有两种常见的MRD检测技术：tumor-informed和tumour-naïve。您在临床实践中更偏好哪一种?

Pashtoon Kasi：我认为我们有多个选择是一种治疗优势。我经常告诉我的患者和同行，不同ctDNA-MRD检出策略不仅为我们了解癌症提供了多角度的思考方向，而且为解决不同的临床问题和治疗需求提供了多项选择，特别是在结直肠癌的早期筛查领域。因为早期阶段的肿瘤仍在发展过程中，虽可出现特定基因的甲基化水平变化，但尚无来自肿瘤细胞的DNA释放到体液中，因此针对该类肿瘤，不适宜进行血浆ctDNA中的甲基化水平检测。此外，还有一小部分接受新辅助治疗后出现基因突变的患者，则可能也无法从tumor-informed MRD检测策略中获益。

Tumor-informed MRD检测的优势在于可了解患者特异的基因组变异图谱，并后续通过ctDNA监测肿瘤组织中存在的某些变异位点，以消除假阳性对结果判断的影响。本次会议上公布的COBRA研究，正因仅采用了基于血浆检测的ctDNA分析导致了假阳性的潜在可能而被迫中止。不仅如此，我们团队在基于MRD检测方法学发表的研究中发现，tumor-naïve这一瘤种专属的固定化检测结果还可受到来自非原发肿瘤的重叠信号的影响。更为糟糕的是，tumor-naïve方法的检测效力和性能还会受到非癌症因素如慢性炎症重叠信号等的干扰。

因此，综上而言，若患者MRD检测的时间窗口较窄，基于血浆检测的tumor-naïve具有更为快速的时效性优势。然而，tumor-informed MRD检测策略则可在保证MRD灵敏度的前提下进一步实现量化，确定ctDNA清除率并进而为指导CRC患者辅助化疗的决策制定提供有效信息。因此，总体而言，tumor-informed MRD检测具有更高的灵敏度。但与此同时，我认为在MRD动态监测领域综合多种测定方式是利好的，有助于尽可能地全面满足患者的不同需求。

NEST-1研究介绍

2024 ASCO GI研讨会召开期间，Dr.Pashtoon Kasi团队开展的单臂、II期NEST-1临床试验（NCT05571293）达到了主要终点。NEST-1研究旨在探讨新药 botensilimab*（BOT）联合balstilimab*（BAL）在可切除错配修复功能完整（pMMR）和错配修复功能缺陷（dMMR）型CRC患者中的疗效和安全性。结果表明，BOT+ BAL联合新辅助治疗可产生稳定缓解并延长ctDNA和MRD阴性状态。研究入组的12例患者中，共有67%的微卫星稳定（MSS）CRC患者（n=9）出现病理学缓解（肿瘤缩小至少50%），100%的微卫星高度不稳定（MSI-H）CRC患者（n=3）出现主要病理学缓解（肿瘤缩小至少90%）。

该研究使用13个标志物免疫肿瘤学检测（RareCyte Inc. 13-marker）评估了免疫治疗疗效与结肠、直肠组织标本免疫微环境的相关性。Dr.Pashtoon Kasi发现一种稳定的免疫原性病理反应，称为“由内向外”现象（血清-黏膜反应模式）。与新辅助化疗、靶向治疗和/或放疗观察到的应答模式相反，在“由内向外”应答期间，免疫细胞从体内深层浸润癌细胞。

ctDNA作为一种重要的生物标志物，其清除率与无病生存期（DFS）改善密切相关。NEST-1研究中还发现，经BOT+BAL联合治疗的患者可实现ctDNA的持久清除。其中，筛选入组时ctDNA呈阳性的患者（n=7）体内100% ctDNA被清除。在术后接受ctDNA检测的患者（n=11）中，100%的患者在30次以上的累计血液活检中仍保持ctDNA/MRD阴性^[2]。

该研究结果公布的24小时内，已有 20-30个新闻机构先后报道这一重大进展。Dr.Pashtoon Kasi认为，NEST-1试验的后续发展未来必将获得肿瘤学界的持续关注。目前NEST-1试验计划扩展至24例患者以进一步评估。

图1.NEST-1疗效瀑布图

注* botensilimab (AGEN1181)：新一代的Fc增强型CTLA-4靶向免疫激活抗体，可促进肿瘤内调节性T细胞耗损并减少补体结合，在激活先天性和适应性免疫反应方面显示出显著的活性；balstilimab（AGEN2034）：PD-1单克隆抗体，与既往批准的PD-1单抗具有相似的安全性和有效性。

参考文献

1. Kasi, P.M., et al., Circulating tumor DNA (ctDNA) for informing adjuvant chemotherapy (ACT) in stage II/III colorectal cancer (CRC): Interim analysis of BESPOKE CRC study. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(3_suppl): p. 9-9.
2. Kasi, P.M., et al., Neoadjuvant botensilimab plus balstilimab in resectable mismatch repair proficient and deficient colorectal cancer: NEST-1 clinical trial. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(3_suppl): p. 117-117.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆