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【前沿视角】早期肺癌患者术前的新辅助免疫联合治疗与免疫单药治疗

01月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗显著改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存获益。基于此，研究者开始探索免疫治疗用于早中期NSCLC患者的疗效。而截止目前早中期患者术前的新辅助免疫疗法已得到多项临床研究的证实。德克萨斯大学安德森癌症中心Tina Cascone教授解读了免疫联合化疗或免疫单药治疗的作用机制及相关进展。【肿瘤资讯】特整理精华内容，以飨读者。

早中期NSCLC患者亟需更有效疗法

相比晚期NSCLC，可切除NSCLC患者具有更长的生存。然而在这类患者中，随着临床分期的增加，生存率也随之降低。既往研究显示，根据第8版AJCC分期，IA1-IIIB期NSCLC患者的生存率变化之大，可从92%降低至26%，其中IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期患者的5年总生存（OS）率分别为60%、53%、36%、26%。总体而言，早中期虽有机会接受手术治疗但仍不可避免地会发生复发，因此亟需更有效的治疗手段，而免疫治疗在晚期患者中取得的成功为早中期患者带来了更多机会和希望。

新辅助免疫检查点抑制剂的理论基础和优势

既往有文献报道，因具有较高的肿瘤负荷，较少的耐药性，手术前给予免疫治疗可更强健的激活免疫系统。因此术前新辅助免疫治疗可在治疗最前线时最大程度的激活免疫应答，并且病理学缓解程度的评估有利于指导后续的辅助治疗。既往临床前研究发现，新辅助免疫治疗的生存获益优于辅助免疫治疗。相关分析显示，这种优势可能由肿瘤特异性T细胞的扩增导致。

新辅助免疫治疗更具优势

临床前探索：术前和术后免疫治疗对生存时间的影响

新辅助PD-1/PD-L1免疫单药

2018年NEJM杂志上公布的一项研究显示，新辅助PD-1单抗纳武利尤单抗在切除NSCLC患者中可行、安全、有效。在接受手术切除的21例患者中，20例达到完全切除，主要病理学缓解率达到45%。研究还发现肿瘤突变负荷可预测PD-1单抗的病理反应，新辅助免疫治疗可诱导外周血中突变相关特异性T细胞克隆的扩增。2023年公布的5年随访结果显示，新辅助纳武利尤单抗的5年无复发生存（RFS）率和5年OS率分别为60%和80%，达到MPR（HR=0.61）和治疗前肿瘤PD-L1阳性（HR=0.36）患者的RFS更优。该研究显示出新辅助纳武利尤单抗治疗取得了较好的结果，优于既往历史数据。

图1 新辅助纳武利尤单抗5年生存结果

LCMC3研究评估了PD-L1单抗阿替利珠单抗用于新辅助免疫治疗的疗效和安全性。初步分析人群中，共纳入143例EGFR/ALK野生型患者。结果显示，阿替利珠单抗新辅助治疗IB-III期NSCLC的MPR率为20%，至少随访3年时，3年OS率为80%。探索性分析显示，治疗前外周血的免疫细胞谱特征可预测阿替利珠单抗新辅助治疗的病理缓解。与未达到MPR的患者相比，达到MPR患者具有更优的无疾病生存期（DFS）（HR=0.373，P=0.05）和OS（HR=0.273，P=0.06）。

图2 按MPR分层的DFS和OS结果

新辅助免疫治疗联合化疗用于NSCLC

从既往开展的多项II期临床研究可见，PD-1/PD-L1单抗联合化疗的MPR率可达到约32%-83%，pCR率可达到18%-63%，值得关注的是不同研究分别针对了不同疾病分期患者，术前多项研究采用了3周期或4周期的免疫联合治疗方案。

图3 相关II期研究（数据仅供参考，不能直接对比）

NEOSTAR研究是一项多队列单臂研究，旨在探索新辅助免疫联合疗法用于IB（＞4cm）-IIIA期患者的疗效。探索性分析显示，双免疫疗法＋化疗可产生更高的MPR率，在ITT人群中，纳武利尤单抗＋化疗的MPR率为32.1%，而纳武利尤单抗＋伊匹木单抗＋化疗的MPR率为50%；在无EGFR/ALK变异患者人群中，纳武利尤单抗＋化疗的MPR率为41.2%，而纳武利尤单抗＋伊匹木单抗＋化疗的MPR率为62.5%。总体上，双免疫疗法总体安全且耐受性强，并可增强抗肿瘤免疫活性并减轻免疫抑制表型。

图4 双免疫疗法影响免疫状态

相关II期研究显示，纳武利尤单抗的pCR率和MPR率分别为15%和45%，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的pCR率和MPR率分别为33%和33%。NEOSTAR研究中，纳武利尤单抗的pCR率和MPR率分别为9%和22%，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的pCR率和MPR率分别为29%和38%，纳武利尤单抗＋化疗的pCR率和MPR率分别为18.2%和32.1%，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗＋化疗的pCR率和MPR率分别为18.2%和50%。

图5 不同II期研究的界标分析

CheckMate-816是一项开放标签大型III期随机对照研究，研究显示出纳武利尤单抗对比化疗显示出明显的获益。2021 AACR大会上公布的结果显示研究达到pCR主要终点。2022 AACR大会上，研究公布了另一主要研究终点EFS结果，2023 ELCC大会公布了3年EFS和OS结果，联合组和化疗组的中位EFS分别为未达到和21.1个月（HR=0.68），3年EFS率分别为57%和43%，两组中位OS均未达到，3年OS率分别为78%和64%（HR=0.62）。在探索性分析中，研究者评估了双免疫联合疗法对比化疗的疗效和安全性。

图6 CheckMate-816研究设计

结果显示，中位随访49.2个月时，纳武利尤单抗＋伊匹木单抗对比化疗的中位EFS分别为54.8个月和20.9个月（HR=0.77），纳武利尤单抗＋伊匹木单抗对比化疗pCR率分别为20.4% vs 4.6%，两组的MPR率分别为28.3% vs 14.8%。基线时4基因炎症特征评分与EFS相关性结果显示，4基因炎症特征高评分患者和低评分患者接受纳武利尤单抗＋伊匹木单抗的中位EFS分别为未达到和54.8个月（EFS HR=0.45），而4基因炎症特征高评分患者和低评分患者接受化疗的中位EFS分别为19.6个月 vs 20.8个月（EFS HR=1.05）。结果可见，4基因炎症特征评分或可指导患者接受双免疫治疗。

小结与展望

既往相关II期研究显示，IO免疫单药治疗的MPR率/pCR率分别为6%-45%/3%-16%。相关II/III期研究显示，IO免疫治疗＋化疗的MPR率/pCR率分别为32%-83%/18%-63%。从机制角度，免疫联合化疗可丰富和激活B细胞及TLS特征，激活效应T细胞和记忆T细胞，基线时可在应答者中改善炎症特征。随着免疫治疗时代的到来，多项研究证实了免疫治疗策略在早中期NSCLC患者中的疗效和获益，然而新型疗法的应用随之带来了新的问题，例如术前的新辅助治疗应采用联合或单药，亦或是免除化疗的双免疫疗法？是否存在可用的生物标志物指导术前的新辅助免疫治疗？以及哪些患者将获益于术前的新辅助免疫治疗和术后辅助免疫治疗等问题都是值得探索的问题。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Yuno

01月28日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

双免疫疗法总体安全且耐受性强，并可增强抗肿瘤免疫活性并减轻免疫抑制表型。

01月23日

陈清

衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科

好好学习，天天向上！

01月23日

谭显海

景德镇市第二人民医院 | 肿瘤内科

免疫治疗在早中期NSCLC患者中的疗效和获益！