首页 > 文章详情

Y1003突变与METex14具有类似功能特征，是未来有潜力的治疗靶点

01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前已有多款针对MET外显子14跳跃突变（METex14）的MET抑制剂获批上市，这为提高此类患者的临床疗效和获益带来了新希望。既往研究发现，一种罕见Y1003突变可能与METex14突变具有类似的功能。近期有研究者开展了一项研究以探索Y1003突变的分子特征与免疫微环境特征。研究发现，与METex14类似，Y1003与MDM2和CDK4共扩增以及IDO1表达增加相关，是较有潜力的治疗靶点。【肿瘤资讯】特整理最新研究进展，以飨读者。

研究简介：

METex14类似突变（Y1003）是MET外显子14近膜结构域内的一种罕见突变，可导致泛素蛋白连接酶c-Cbl结合受损，从而使致癌性MET酪氨酸激酶受体被持续激活并增加稳定性。预计Y1003突变具有与MET外显子14跳跃突变类似的功能，因此MET抑制剂可能对Y1003突变患者有效。美国研究者开展了一项研究以探索Y1003突变（相比METex14和MET野生型）的分子特征以及免疫微环境特征。

研究中有40179例非小细胞肺癌患者肿瘤样本在Caris Life Sciences进行基因组分析。研究者对DNA样本（592个基因Panel，NextSeq，全外显子组测序，NovaSeq）和RNA样本（全转录组，WTS，NovaSeq）进行第二代测序（NGS）分析。通过DNA测序评估Y1003突变，WTS检测METex14突变。使用quanTISeq算法通过单样本基因集富集分析和肿瘤微环境估计进行通路富集分析。使用Mann-Whitney U、Fisher’s exact、Kruskal-Wallis、卡方检验和t检验方法进行统计分析和修正多重假设检验。

主要结果：

分别在28例（0.07%）和711例（1.77%）患者中检测到Y1003突变和METex14突变。Y1003突变患者队列的中位年龄为78.5岁，主要组织学类型为腺癌，男女分布占比相当（表1）。

表1 患者基线特征 WPS图片(1).png

Y1003最常见的突变是Y1003H，值得注意的是，与Y1003共同发生变异的是STK11、NF2和FBXW7。Y1003和METex14均显示MET mRNA表达量增加约3倍，均显示CDK4和MDM2共扩增的增加可导致MDM2蛋白表达增加，CDK4和MDM2拷贝数变异·（CNV）≥6，。与MET野生型相比，Y1003突变（与METex14类似）患者PD-L1（22c3）肿瘤比例评分（TPS）≥1%发生率较高，高水平肿瘤突变负荷（TMB>10Mut/Mb）发生率降低。Y1003和METex14与参与免疫反应/炎症反应信号通路、免疫检查点例如PD-L2、IDO1和M2-巨噬细胞浸润相关通路的基因组富集相关。

研究结论：

本研究对Y1003突变和METex14突变进行大样本量的分子特征分析。研究发现，与METex14类似，Y1003与MDM2和CDK4共扩增以及IDO1表达增加相关，是有潜力的治疗靶点。Y1003与高度免疫原性肿瘤微环境相关，仍需更多研究以探索携带Y1003突变患者接受相关治疗的疗效。

点评：

既往有研究显示，Y1003突变可能在功能上与METex14突变类似。亦有病例报告显示，NGS检测到MET Y1003S突变的患者，选择MET/ALK抑制剂治疗1个月内观察到明显缓解，并能持续10个月以上^[2]。近期研究者开展的这项较大规模研究结果提供了更多分子特征数据，并再次证实Y1003突变与METex14突变在分子特征和免疫微环境方面具有一些共同点，因此Y1003突变可能对MET抑制剂敏感，但目前相关临床研究数据极少。该结果为未来探索Y1003突变患者的靶向治疗提供了方向和研究数据支持。

参考文献

[1]P1.12-08 Characterization of MET Exon 14 Skipping Analog (Y1003) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC).2023 WCLC.
[2] Miao YL, Xu QQ. MET Y1003S point mutation shows sensitivity to crizotinib in a patient with lung adenocarcinoma. Lung Cancer. 2019 Apr;130:84-86. doi: 10.1016/j.lungcan.2019.02.002. Epub 2019 Feb 4. PMID: 30885356.

^{本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-128906；过期日期：2025-1-22}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-tong