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不同组织学类型、不同吸烟史肺癌患者METex14异质性分析

01月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MET信号通路异常激活在促进肿瘤细胞增殖和生存方面发挥重要作用。MET外显子14跳跃突变（METex14）可发生于非小细胞肺癌（NSCLC），发生率约为3%-4%^[1]，目前针对MET外显子14跳跃突变患者，已有标准靶向疗法可用。而MET外显子14跳跃突变具有明显异质性，可发生于吸烟者和非吸烟者以及鳞状和非鳞状组织学亚型。近期研究者开展的一项研究旨在通过大数据库数据分析MET外显子14跳跃突变的异质性图谱。【肿瘤资讯】特此分享该研究成果及研究意义。

研究方法：

研究采用基于DNA的第二代测序（NGS，592基因，NextSeq ）或全外显子组测序（NovaSeq），或基于RNA的全转录组测序（WTS，NovaSeq）以及PD-L1免疫组织化学方法（Dako 22C3）对非小细胞肺癌组织样本进行分析。通过WTS检测METex14，高水平肿瘤突变负荷（TMB）定义为≥10mt/Mb。使用卡方检验、Fisher精确性检验或Mann-Whitney U检验进行统计学分析并较正多重假设检验（q＜0.05）。

研究结果：

在28711例非小细胞肺癌患者样本中，共有711例患者中检测到MET外显子14跳跃突变，根据不同组织学类型分组，11.1%（79例）患者为鳞癌，67.23%（478例）患者为非鳞癌，3.23%（24例）患者为腺鳞状。最常见的MET外显子14跳跃突变是D1028H（8.1%）、D1028N（7.8%）、c.3082 + 2T＞C（5.0%）、D1028Y（4.6%）和c.3082+1G＞T（4.4%）。TP53共存突变较常见（43.4%），同存MET外显子14跳跃突变各异，MET c.3082+3A＞G vs MET G344R分别占比60.0% vs 16.7%。CDK4共扩增占比9.3%，MET c.2924-1G＞A 和MET c.3802+1G＞T分别占比42.9% vs 6.7%（P＜0.05）。

高水平TMB患者占9%，中位TMB水平从MET c.3082+2T＞A的2mt/Mb到MET c.3082＞G的6.5mt/Mb（p＜0.05）。与METex14野生型（56.2%）相比，METex14突变患者中PD-L1≥1%患者占比较高80.8%（p＜0.05）。中位PD-L1肿瘤比例评分（TPS）从MET G344R的0%到MET c.3082+2T＞A的75%（p＜0.05）。共突变因组织学类型而异：在鳞状NSCLC患者中，18.18%患者与TP53突变共存（q＜0.05）， 8.97%患者与POT1突变共存（p＜0.05），6.06%患者与TERT突变共存（p＜0.05），5.13%患者与CASP8突变共存（q＜0.05），2.53%患者与RNF43突变共存（p＜0.05）。而在非鳞状NSCLC患者中，TP53突变、POT1突变、TERT突变、CASP8突变、RNF43突变患者分别占45.51%、3.38%、0.87%、0%和0%。

120例患者的吸烟状态可评估，吸烟者和非吸烟者分别为88%和12%。Wnt、Hedgehog和Notch信号通路在非鳞状NSCLC患者中富集，而KRAS、上皮间质转化、抗血管生成信号通路在吸烟者且METex14突变NSCLC患者中富集（q＜0.2）。中性粒细胞计数预估值更高，M2巨噬细胞、NK细胞和CD8+T细胞在鳞状NSCLC患者中的预估值较低。与鳞状NSCLC患者相比，PD-L1、PD-1、HAVCR-2、IDO-1、IFN-g表达水平高于非鳞状NSCLC患者（q＜0.05）。

表 WTS和WES检测MET外显子14跳跃突变结果分析 WPS图片(1).png

点评：

MET外显子14跳跃突变NSCLC具有高度异质性，共存突变、TMB水平和PD-L1表达水平均存在较大差异。虽然鳞状和非鳞状NSCLC均携带METex14，但组织学类型和吸烟史不同患者的致癌信号通路以及浸润性免疫细胞富集程度均不同，这些特征均可能导致治疗方案的疗效差异。该研究结果为后续MET外显子14跳跃突变未来临床研究提供了数据支撑及研究方向。

参考文献

[1] Fujino T, Suda K, Mitsudomi T. Lung Cancer with MET exon 14 Skipping Mutation: Genetic Feature, Current Treatments, and Future Challenges. Lung Cancer (Auckl). 2021 May 20;12:35-50. doi: 10.2147/LCTT.S269307. PMID: 34295201; PMCID: PMC8290191.
[2]Jennifer Aline Marks et al. 9095-Updated molecular analysis of MET exon 14 skipping mutations (METex14) in non-small cell lung cancer (NSCLC).2023ASCO.

^{本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-128909；过期日期：2025-1-22}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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