腹腔内复发和转移是腹腔恶性肿瘤，尤其是胃肠道恶性肿瘤术后最主要的致死原因，至今仍无行之有效的防治方法。国内外学者对此作了大量研究，胃癌出现腹膜转移后平均生存期为3.1月，结直肠癌为5.2月，胰腺癌为2.1月，且静脉化疗对生存期没有明显提高。
腹腔热灌注化疗（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy，HIPEC）是指通过将含化疗药物的灌注液加热到治疗温度、灌注到肿瘤患者的腹腔内、维持一定的时间，以预防和治疗腹膜癌（PC）及其引起的恶性腹水的一种治疗技术。HIPEC在治疗胃癌、结直肠癌、卵巢癌、腹膜假黏液瘤、恶性腹膜间皮瘤、胰腺癌、胆管癌和肝癌等腹腔恶性肿瘤腹膜转移所致的PC及其并发的恶性腹水方面具有独特的疗效。
HIPEC治疗PC的主要机制：HIPEC主要通过热疗、化疗、热疗与化疗的协同作用、持续的机械性冲刷和改善机体免疫力作用来杀伤肿瘤细胞。
（1）恶性肿瘤在43℃持续1 h即可出现不可逆损害，而正常组织可耐受47℃持续1 h。因此，HIPEC可通过合适的温度直接以热效应杀死肿瘤细胞。
（2）HIPEC热效应的多重作用，在组织水平能导致肿瘤血管血栓形成、抑制癌组织内血管再生，使肿瘤细胞变性、坏死；在细胞水平破坏细胞的自稳机制，激活溶酶体、破坏胞浆和胞核并诱导细胞凋亡；在分子水平使癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA和RNA合成。
（3）HIPEC热疗还可加强化疗药物的细胞毒作用，提高肿瘤组织对化疗药物的敏感性。高温状态下，癌细胞膜流动性增强，细胞膜及肿瘤血管通透性增高，有利于化疗药物的渗透和吸收。高温还可减少肿瘤细胞对化疗药物的排泄率，增加肿瘤细胞中化疗药物的浓度。
（4）热疗与化疗药物可发挥协同抗肿瘤作用，该协同作用在43℃时明显增强，热效应可增强抗癌药物的渗透性，使药物的渗透深度从1~2 mm加深至5 mm。热效应可通过干扰肿瘤细胞的代谢、激活溶酶体直接杀死S期和M期细胞，化疗药物主要作用于代谢活跃的M期细胞，HIPEC可发挥热疗联合化疗产生的协同效应杀灭肿瘤细胞。
（5）通过持续的循环灌注，对腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病灶起到机械性冲刷作用，清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移灶。HIPEC治疗过程中的液体流动，产生剪切力可直接导致肿瘤细胞死亡，冲刷组织导致肿瘤细胞发生失巢凋亡。
（6）热效应可通过激活热休克蛋白的方式，诱发自身免疫系统产生抗肿瘤效应，阻断血管新生，导致肿瘤细胞蛋白质变性。
腹腔热灌注化疗治疗胃癌相关文献研究：
腹腔热灌注化疗对接受细胞减灭术的伴有腹膜转移胃癌的疗效：III期GASTRIPEC-I研究
Effect of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy on Cytoreductive Surgery in Gastric Cancer With Synchronous Peritoneal Metastases: The Phase III GASTRIPEC-I Trial.
影响因子: 45.3 (1区Q1）
期刊：Journal of clinical oncology
日期：2023-10-31
DOI ：10.1200/JCO.22.0286
【目的】：对于胃癌伴有腹膜转移（PM）患者，化疗是首选的治疗方法。细胞减灭术（CRS）和腹腔热灌注化疗（HIPEC）对此类患者的治疗效果仍在争论中。这项随机、对照、开放标签、多中心III期试验探讨了胃癌伴有腹膜转移患者接受CRS后使用HIPEC对其总生存期（OS）的影响。
【患者和方法】：本研究对具有组织学证实的腹膜转移的成年胃癌患者进行了随机（1:1）分组，其中一组接受术前化疗和CRS单独治疗（CRS-A），另一组接受CRS和HIPEC（CRS 1 H）。HIPEC包括将15mg/m2的丝裂霉素C和75mg/m2的顺铂溶解在5L的生理盐水中，在42℃下灌注60分钟。主要终点是OS；次要终点包括无进展生存期（PFS）、其他远处转移无进展生存期（MFS）和安全性。
【结果】：自2014年3月至2018年6月，共有105名患者随机分配（53名患者接受CRS-A，52名患者接受CRS+H）。由于招募缓慢，试验提前停止。在55名患者中，治疗在CRS之前停止，主要是由于疾病进展或死亡。两组的中位OS相同（CRS+H 14.9 [97.2% CI，8.7至17.7] 个月，CRS-A 14.9 [97.2% CI，7.0至19.4] 个月；P = 0.1647）。CRS+ H 组的PFS为3.5个月（95%CI，3.0至7.0个月），CRS-A 组为7.1个月（95%CI，3.7至10.5个月；P=0.047）。CRS+H 组显示出更好的MFS（10.2个月[95% CI，7.7至14.7]v CRS-A，9.2个月[95% CI，6.8至11.5]；P=0 .0286）。两组≥3级不良事件（AEs）的发生率相似（CRS-A 38.1% v CRS+H 43.6%；P= 0.79）。
【结论】：本研究显示，CRS +H 和 CRS-A 组间没有OS差异，CRS+H 组的PFS和MFS显著优于CRS-A组，需要进一步探讨。HIPEC未增加不良事件的发生率。
（文献整理：刘阳）
伴有腹膜转移的胃癌的细胞减灭术联合或不联合腹腔热灌注化疗（CYTO-CHIP 研究）：
倾向评分分析
Cytoreductive Surgery With or Without Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer With Peritoneal Metastases (CYTO-CHIP study): A Propensity Score Analysis
影响因子: 45.4(1区Q1)
期刊：Journal of Clinical Oncology
日期：2019-05-14
DOI ：10.1200/JCO.18.01688.
【目的】：胃癌（GC）伴腹膜转移（PM）是一种预后不良的演变。细胞减灭术 （CRS） 产生了有希望的结果，但腹腔热灌注化疗（HIPEC）的影响仍然存在争议。在这里，我们旨在比较CRS-HIPEC与单独CRS（CRSa）在GC P患者中的结局。
【方法】：从前瞻性数据库中，我们确定了1989年至2014年在19个法国中心接受完全CRS治疗的GC PMs患者（无残留结节> 2.5 mm）。在这些患者中，180 例接受了CRS-HIPEC治疗，97 例接受了CRSa。使用腹膜癌指数评估肿瘤负荷。采用基于倾向评分的治疗加权逆概率（IPTW）的Cox比例风险回归模型评估HIPEC的效果并考虑混杂因素。
【结果】：IPTW调整后，两组相似，但CRS-HIPEC组的中位腹膜癌指数仍然较高（6 v 2;P =0 .003）。CRS-HIPEC改善了IPTW模型的总生存期（OS）。IPTW分析显示，CRS-HIPEC组和CRSa组的中位OS分别为18.8个月 vs 12.1个月，3年和5年OS分别为26.21%和19.87% vs 10.82%和6.43%（校正风险比，0.60;95%CI，0.42-0.86; P = 0.005），3 年和 5 年无复发生存率分别为 20.40% 和 17.05% vs 5.87% 和 3.76% （P =0 .001）;两组在90天死亡率方面没有差异（分别为7.4%和10.1%;P =0 .820）或主要并发症发生率（分别为 53.7% 和 55.3%;P =0 .496）。
【结论】：与CRSa相比，CRS-HIPEC改善了OS和无复发生存期，没有增加发病率或死亡率。当完全 CRS 可能时，CRS-HIPEC 可被认为是一种有价值的疗法，用于严格选择的GC有限PM患者。
（文献整理：谢笑雨）
腹腔热灌注化疗对晚期胃癌生存率和复发率的影响：系统评价和荟萃分析
Effect of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy on survival and recurrence rates in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis
影响因子: 15.3(2区)
期刊：International Journal of Surgery
日期：2023-08-01
DOI ：10.1097/JS9.0000000000000457
【背景】：大约 5-20% 的晚期胃癌 （AGC） 手术患者伴有腹腔转移，AGC 侵犯固有肌层或更远肌层。腹膜继发恶性肿瘤复发率为 10-54%，这与预后不良有关。腹腔热灌注化疗（HIPEC）在伴或不伴腹膜继发恶性肿瘤的 AGC 中的作用尚不明确。
【方法】：根据PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis）指南，对过去10年中评估HIPEC在AGC中的作用的临床试验和高质量非随机研究进行了meta分析。检索了2011年1月至2021年12月期间在PubMed、EMBASE、MEDLINE和Cochrane数据库中的研究。使用 RevMan 5.4 分析的临床数据包括总生存期、无复发生存期、总复发率、腹膜复发率和并发症。
【结果】：共纳入6项随机对照试验和10项非随机研究，共涉及1700名患者。HIPEC 与 3 年 [比值比 （OR） 1.89,95% CI：1.17-3.05] 和 5 年（OR 1.87,95% CI：1.29-2.71）的 OS 显著改善相关。HIPEC与总体复发率（OR 0.49,95%CI：0.31-0.80）和腹膜复发率降低（OR 0.22,95%CI：0.11-0.47）相关。HIPEC与并发症增加无关。HIPEC组术后肾功能不全的发生率显著升高（OR 3.94,95%CI：1.85-8.38）。
【结论】：在过去十年中，HIPEC在AGC中的作用发生了变化。HIPEC 可提高 AGC 患者的生存率并降低复发率，而不会显着增加并发症，并对 3 年和 5 年生存率产生有利影响。
（文献整理：陈甲瑶）
德国柏林Charité医院Rau等报告的一项研究显示，细胞减灭术（CRS）加腹腔热灌注化疗（HIPEC；CRS+H）组与单纯细胞减灭术（CRS-A）组的总生存期（OS）无差异。CRS+H组的无进展生存期（PFS）、无远处转移生存期（MFS）均明显优于对照组，有待进一步探讨。HIPEC不增加不良事件的发生。（J Clin Oncol. 2023年10月31日在线版）。上述几项研究表明，HIPEC 在 3 年和 5 年总生存率方面比标准治疗具有显着优势。特别是细胞学检查阳性且淋巴结受累有限的患者可能从HIPEC 中获益更明显。研究还评估了与HIPEC胃切除术相关的常见并发症，结果是除了HIPEC组的肾功能不全更高之外，术后骨髓抑制、吻合口疘、肠梗阻或肝功能障碍的发生率没有显着差异。
可见，小小的“泡烫”蕴含着大大的能量。因此对于晚期发生腹膜转移的肿瘤患者，也不要就此对生活失去信心，通过系统的肿瘤综合治疗后也可以有效的延长生存时间和提高生存质量。
作者简介
郭亚荣，医学博士，博士后，美国UPMC访问学者
副主任医师，硕士研究生导师
山西白求恩医院肿瘤中心 消化肿瘤科副主任
中德医学协会循证医学专委会委员
中国抗癌协会第二届青年理事
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胰腺肿瘤整合康复委员会委员
山西省抗癌协会副秘书长
山西省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
山西省抗癌协会胃癌青委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专委会副主任委员
山西省抗癌协会肿瘤转移防治青委会副主任委员
山西省抗癌协会肝癌多学科诊疗专委会常务委员
1]中国抗癌协会腹膜肿瘤专业委员会, 广东省抗癌协会肿瘤热疗专业委员会. 中国腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2019版)[J].中华医学杂志,2020,100(2):89⁃96. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376⁃2491.2020.02.003.
[2]Rau B, Lang H, Koenigsrainer A, et al. Effect of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy on Cytoreductive Surgery in Gastric Cancer With Synchronous Peritoneal Metastases: The Phase III GASTRIPEC-I Trial. J Clin Oncol. 2024;42(2):146-156. doi:10.1200/JCO.22.02867
[3]Bonnot PE, Piessen G, Kepenekian V, et al. Cytoreductive Surgery With or Without Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer With Peritoneal Metastases (CYTO-CHIP study): A Propensity Score Analysis. J Clin Oncol. 2019;37(23):2028-2040. doi:10.1200/JCO.18.01688
[4]Patel M, Arora A, Mukherjee D, Mukherjee S. Effect of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy on survival and recurrence rates in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J Surg. 2023;109(8):2435-2450. Published 2023 Aug 1. doi:10.1097/JS9.0000000000000457
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