非小细胞肺癌（NSCLC）是分子靶向治疗的成功典范案例，针对EGFR、ALK等靶点的靶向治疗为患者带来了长期生存获益。然而，在小细胞肺癌（SCLC）中，靶向治疗的进展却迟迟未能取得突破，此前仅有安罗替尼获批适用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的三线及以上治疗。2023年世界肺癌大会（WCLC）中，ETER701研究初次公布结果，以PD-L1抑制剂+安罗替尼+化疗的联合模式取得了生存新高，该研究的成功也使得ES-SCLC的靶向治疗探索看到了新的曙光。【肿瘤资讯】特邀云南省肿瘤医院杨润祥教授回顾ES-SCLC的靶向治疗探索历程，并从ETER701研究发布展望未来的探索方向。
主任医师，博士研究生导师，现任云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院内二科主任
主要从事肺癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤的临床规范化诊治及相关基础研究，有丰富临床经验和处理本专业疑难和危重病例的能力。作为云南省分中心主要研究者完成全球及全国抗肿瘤新药临床研究30余项
担任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会常务委员
云南省医师协会肿瘤医师分会主任委员
云南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
云南省肺癌防治协会小细胞肺癌专业委员会主任委员
现为云南省医学领军人才、云岭名医、云南省中青年学术和技术带头人、云南省肿瘤内科学带头人、云南省区域肿瘤精准诊治省创新团队带头人、云南省李孟鸿专家工作站负责人
迄今已第一作者及通讯作者发表学术论文48篇，其中SCI 7篇（单篇最高影响因子：34.672分）
主持国家自然科学基金4项（面上1项），省级10余项。以第一完成人荣获云南省科学技术进步二等奖。科研成果于2016年在第十六届世界肿瘤转移大会上做主题学术报告，2018年在NCCN年会上壁报交流。主编人民卫生出版社专著《肿瘤合并症治疗例析》、《肿瘤急症治疗例析》，主译人民卫生出版社专著《癌症分子生物学—机制、靶点、治疗》。
Q. 此前，研究者们针对ES-SCLC的靶向治疗都取得了哪些探索成果？
杨润祥教授：广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的靶向治疗并非未进行过临床探索，在免疫治疗进入到ES-SCLC之前的近30年间，ES-SCLC的一线标准治疗模式都是化疗，期间随着分子靶向治疗的蓬勃发展，也有研究者尝试探索靶向治疗在ES-SCLC中的应用。TP53、RB1等都曾是研究者尝试挖掘的治疗靶点，但都未取得关键进展[1]。
另一方面，靶向血管上皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）的相关探索则取得了一定成果。例如安罗替尼曾在ALTER 1202研究中显示了在三线及以上的治疗中，可显著改善ES-SCLC患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）[2]。此外，PARP抑制剂由于可抑制肿瘤细胞DNA单链损伤修复，使其“合成致死”，也曾被视作值得探索的方向，不过这些探索都未能撼动化疗在一线治疗中的地位[3]。
SCLC四分型是近年来SCLC精准治疗领域的重要突破，基于81例肿瘤样本和54株细胞系的基因表达谱，Rudin等以表达转录因子ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1的主要特征鉴定出SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P、SCLC-Y共4种分子亚型[4]，也有一些争议认为第四种分型并不受到特定转录因子调控，因而也被定义为炎症亚型（SCLC-I）[5]。四分型的提出区分了SCLC的分子学特征，并在一些小样本回顾性研究中区分了不同分型的临床特征，例如Qi等开展的一项研究中发现[6]，SCLC-A亚型患者更容易发生脑转移和骨转移，SCLC-N亚型则更容易发生肝转移。SCLC-Y亚型则被确定为与更长的OS和PFS相关[6]。
不过遗憾的是，针对四分型的精准治疗探索，目前仍更多聚焦于临床前研究，但我们期待未来在此方面的更多探索。
Q. 您提到抗血管生成药物安罗替尼在三线治疗中的成功，您能否详细介绍一下以安罗替尼为代表的抗血管生成药物此前在ES-SCLC治疗中进行过哪些探索？
杨润祥教授：既往研究显示，80%的SCLC表达VEGF，因此靶向抗血管生成一直是SCLC中的热门探索方向[7]。
安罗替尼是我国自主研发的新型TKI，可有效抑制VEGFR2/PDGFR/FGFR/c-Kit等关键通路，此前已经NMPA批准适用于ES-SCLC的三线及以后的治疗。安罗替尼的获批基于前文提到的ALTER 1202研究，该研究旨在评估安罗替尼用于三线及以上ES-SCLC患者治疗的疗效或安全性，研究中，安罗替尼对比安慰剂显著延长了中位PFS（4.1个月vs. 0.7个月，P＜0.0001）与中位OS（7.3个月vs. 4.9个月，P=0.0029），并拥有更高的疾病控制率（DCR：71.6% vs. 13.2%）。在《CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中，也将安罗替尼列为ES-SCLC三线及以上治疗的I级推荐[8]。
除单药治疗外，安罗替尼也曾在联合治疗中显示出疗效，例如联合依托泊苷、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗作为ES-SCLC维持治疗，或联合卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/帕博利珠单抗/派安普利单抗、伊立替康等作为二线治疗。
我们注意到，进入免疫治疗时代以来，安罗替尼与PD-1/PD-L1单抗的联合方案受到越来越多关注。这可能是由于免疫检查点抑制剂+抗血管TKI/贝伐珠单抗在晚期肝细胞癌中取得成功的经历，使更多研究者关注到抗血管生成药物的免疫增敏作用，通过对肿瘤免疫微环境的调节，有望取得更好的免疫治疗疗效。除安罗替尼外，其他抗血管生成TKI也曾有开展单药或联合治疗ES-SCLC的临床研究，例如PASSION探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[9]。
Q：本次ETER701研究的成功对于ES-SCLC的靶向治疗具有哪些重要意义？研究数据中又有哪些亮点？
杨润祥教授：ETER701研究是ES-SCLC一线治疗中的又一次重大突破[10]。在这项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究中，PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后序贯贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持对比安慰剂+依托泊苷+卡铂后序贯安慰剂维持，显著改善了中位OS（19.3个月 vs. 11.9个月;HR 0.61(95%Cl 0.46-0.79);P=0.0002），中位PFS（6.9个月 vs. 4.2个月;HR 0.32(95%Cl 0.26-0.41) ;P＜0.0001)，客观缓解率（ORR：81.3% vs 66.8%）。
此前，IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005等研究的成功已经让人振奋，本次ETER701对比化疗近乎翻倍的OS获益更是让人惊叹，该结果不仅取得了ES-SCLC一线治疗的OS新高，更是进一步验证了安罗替尼在ES-SCLC治疗中的临床价值。
研究中除创新PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗外，依托泊苷+卡铂是此前ES-SCLC经典化疗方案，安罗替尼也已经获批ES-SCLC三线及以上治疗多年，IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005等研究都采用了三药联合模式，但四药联合模式此前却鲜有研究者尝试，可能是考虑到安全性问题。安罗替尼此前在ALTER 1202研究中，面对历经至少两线治疗的基础状况较差的患者，也可表现出基本可耐受的安全性，已经为在更前线联合方案中的介入打下了基础。如今，ETER701研究以四药模式取得空前成功，不仅刷新一线OS记录，也成为首个证实抗血管生成药物在ES-SCLC的一线治疗中具有确切疗效的临床研究，本次成功为研究者们打开了新的思路，令人更为期待未来靶向治疗在ES-SCLC中的表现。
短短数年间，ES-SCLC患者的一线OS取得了显著延长，更展现了多种值得探索的方向，我们期待看到靶向治疗于ES-SCLC中的更多探索成果，为患者带来更多获益。
[1] George J，et al. Comprehensive genomic profiles of small cell lung cancer[J]. Nature, 2015, 524(7563) :47-53.
[2] Cheng Y, et al. Anlotinib vs placebo as third-or further-line treatment for patients with small cell lung cancer : a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 2 study[J]. Br J Cancer, 2021, 125 (3) :366-371.
[3] Pietanza MC, et al. Randomized, double-blind, phase II study of temozolomide in combination with either veliparib or placebo in patients with relapsed-sensitive or refractory small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2018, 36(23): 2386-2394.
[4] Rudin CM, et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer, 2019, 19(5): 289-297.
[5] Gay CM, et al. Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four major subtypes of SCLC with distinct therapeutic vulnerabilities. Cancer Cell, 2021, 39(3): 346-360.e7.
[6] Qi J, Zhang J, Liu N, et al. Prognostic implications of molecular subtypes in primary small cell lung cancer and their correlation with cancer immunity. Front Oncol, 2022, 12: 779276.
[7] MONTANINO A, et al. Angiogenesis Inhibitors in Small Cell Lung Cancer[J]. Front Oncol. 2021, 11:655316.
[8] CSCO小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[9] Fan Y, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Thorac Oncol. 2020 Nov 6:S1556-0864(20)30806-6.
[10] Y Cheng, et al. 2023 WCLC: OA01.03.
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