小细胞肺癌（SCLC）是一类恶性程度较高、易发生转移的肺癌亚型。长期以来，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的治疗手段有限，患者预后较差，存在未被满足的临床需求。免疫检查点抑制剂诞生以来，逐渐在肺癌领域开展广泛的临床探索，并在ES-SCLC中建立了免疫联合化疗的一线新标准治疗模式。而在不久前的世界肺癌大会（WCLC）中，ETER701研究则以一种崭新的四药模式取得了较此前更优的生存获益。【肿瘤资讯】特邀苏北人民医院徐兴祥教授剖析ETER701研究的数据及设计亮点，并展望未来的探索。
毕业于第三军医大学， 北京协和医院博士后哈弗大学医学院访问学者博士 教授 主任医师 博士研究生、博士后导师 苏北人民医院呼吸科名誉主任、肺癌中心主任
中国博士后基金评委
中国医药教育协会呼吸病康复专业委员会慢阻肺康复分会副主任委员
原中华医学会呼吸分会肺癌学组全国委员
首届CSCO数据委员会委员
首届中国研究型医院学会睡眠医学专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤介入专业委员会呼吸内镜分会第一届委员
中国医促会胸部肿瘤分会第一届全国委员
第一届中华医学会急诊分会危重病专家委员会委员
第一届华东地区危重病急救医学专业协作委员会委员
江苏省呼吸专业委员会常委
江苏省呼吸分会肺癌学组副组长
江苏省医师协会呼吸分会常委
江苏省医师协会睡眠疾病分会委员
江苏省呼吸分会烟草学组组长
《中华肺部疾病杂志》编委，《中国细胞生物学学报》审稿人
承担国家973分课题、国家及省自然基金、临床医学科技专项、江苏省六大人才高峰项目等共十余项。曾获中国人民解放军科学技术进步二等奖、山东省、四川省及泰安市科技进步三等奖各一项、江苏省新技术引进二等奖一项、扬州市科技进步二、三等奖各一项、新技术引进一等奖三项、国家专利四项其中发明专利一项，江苏省新技术引进二等奖一项。
参编指南及共识七部，主编专著一部，参编《协和呼吸内科学》等专著3部，发表论文60余篇，SCI文章10余篇，其中10分以上4篇
Q. 如今，基于免疫检查点抑制剂的联合方案已经成为了广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗方案，您能否介绍一下ES-SCLC免疫治疗的最新进展？
徐兴祥教授：小细胞肺癌在肺癌中占比约为15%，具有恶性程度较高，转移较快的特点。由于早期缺乏典型症状，很多患者初次就诊时已经处于广泛期，总体预后较差。既往针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗以化疗为主，依托泊苷+顺铂/卡铂的治疗模式是其一线标准治疗模式，近三十年未能取得重要突破。患者治疗初期可以很快观察到肿瘤退缩，但也同样容易在短时间内耐受，总体生存期约为9~11个月。
IMpower133研究携免疫治疗敲开了ES-SCLC的大门，成功在临床研究中对比化疗方案为患者带来生存改善，取得PFS和OS的双阳性结果，中位OS达到12.3个月，并在随后建立了全新的ES-SCLC标准治疗模式。随着CASPIAN、ASTRUM-005等研究相继取得成功，患者的中位OS也被延长至15个月左右。
在2023年WCLC大会中，ETER701研究的发表则将ES-SCLC一线治疗的OS再度推上了新高度[1]。这是一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究，纳入既往未经系统治疗的ES-SCLC受试者，入组患者按1:1:1随机分为三组，分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持，即免疫+抗血管+化疗 vs. 抗血管+化疗 vs. 单纯化疗。研究主要终点为独立影像评估委员会(IRC)评估的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性等。
图1. ETER701研究设计
研究报告了极为惊艳的疗效数据。本次报告的免疫+抗血管+化疗组（四药组）及化疗组的数据显示，截止2022年5月14日，中位随访14个月时，四药组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别达到6.93个月和4.21个月，四药组治疗显著降低了68%的疾病进展或死亡风险（HR 0.32，95%CI 0.26-0.41; P＜0.0001），6个月PFS率对比达到了59.11% vs. 16.55%，相差2倍以上，12个月PFS率分别为27.91% vs. 2.29%，相差超10倍。
图2 ITT人群PFS
OS方面，四药组则取得了迄今为止ES-SCLC大型III期临床研究中的最佳一线治疗数据，中位OS达到了19.32个月（vs. 11.89个月），对比化疗组显著降低了39%的死亡风险（HR 0.61，95%CI 0.46-0.79；P=0.0002），12个月的OS率分别达到64.12%和49.00%，24个月的OS率分别为41.83%和24.24%，历经2年的治疗，四药组中仍然有超过四成的患者存活，生存获益极为突出。
图3 ITT人群OS
次要终点方面，四药组与化疗组的客观缓解率（ORR）分别为81.3% 和 66.8%，四药组显示出更高的有效率，中位持续缓解时间（DoR）则分别为5.75个月和3.09个月（HR 0.31 ，95%Cl 0.24-0.41; P<0.0001）。
安全性方面，四药组对比化疗组的≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率分别为93.1%和87.0%，任意级别免疫相关不良反应（irAEs）的发生率则分别为42.7%和19.1%，整体看来，四药组虽然采取了四药联合模式，但整体安全性较化疗组仍安全可耐受。
ETER701研究中四药联合方案取得了接近20个月（19.32个月）的OS结果，不仅为ES-SCLC患者带来了新的希望，研究中采取的PD-L1单抗（贝莫苏拜单抗）+抗血管药物（安罗替尼）+化疗（依托泊苷+卡铂）的四药联合模式也因此受到了更多关注。
Q. ETER701研究采取的四药模式中有哪些值得关注的因素？
徐兴祥教授：对比此前III期临床研究中免疫联合化疗的模式，抗血管生成药物的加入成为亮点。其实，抗血管生成药物并非首次应用于SCLC的治疗，此前安罗替尼就于2019年获批适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者。安罗替尼的获批基于其在ALTER1202研究中的表现。
ALTER1202研究是一项由研究者发起的、旨在探索安罗替尼治疗既往接受过≥2线化疗的SCLC患者的疗效的多中心、随机、双盲、II期临床研究[2]。研究中，数据截止2018年6月时，安罗替尼对比安慰剂显著改善了无进展生存期（中位PFS：4.1个月 vs. 0.7个月，HR 0.19；95%CI 0.12-0.32; P＜0.0001）。在2019年报告的OS数据更新中，安罗替尼对比安慰剂显著延长了总生存期（中位OS：7.3个月 vs. 4.9个月，HR 0.53；95% CI 0.3-0.8；P=0.0029），两组的6个月OS率分别为63.9%与30.6%，1年OS率分别为32.7%和13.1%. 亚组分析中，针对脑转移患者，安罗替尼显示了更明显的生存获益（中位OS：6.3个月vs. 2.6个月，HR 0.23；95%CI 0.09-0.59; P=0.0009)，在三线治疗患者中，安罗替尼也显示了更明显的生存获益（中位OS：7.3个月 vs. 4.9个月，HR 0.50；95%CI 0.31-0.82; P=0.0051）。
2022年，上海市胸科医院韩宝惠教授/钟华教授团队发表于Lung Cancer的一项多中心、单臂、前瞻性临床研究ACTION-2，则探索了ES-SCLC患者一线接受安罗替尼联合含铂双药治疗的疗效及安全性[3]。结果显示，中位随访27.9个月时，ORR达到87.2%，DCR达到97.7%，中位PFS和中位OS分别为9.0个月和19.0个月。安全性方面该方案则展示了良好的耐受性。这项研究进一步验证了以安罗替尼为代表的抗血管生成治疗在ES-SCLC中的地位。提示安罗替尼作为一种副作用较小、临床疗效较为肯定的VEGFR1/2/3、c-Kit、PDGFR-α、FGFR1/2/3多靶点抗血管生成靶向药物，在SCLC的治疗中可以为患者带来生存获益，提示了该类药物在SCLC治疗中的应用前景。本次ETER701研究的成功，也再度显示了安罗替尼在免疫联合化疗模式中的加入为一线ES-SCLC患者带来的生存获益。
Q. 您对于ETER701研究未来数据的更新，以及ES-SCLC领域的未来探索，还有哪些期待？
徐兴祥教授：接下来ETER701研究中，最值得关注的当然是安罗替尼+化疗的三药队列的疗效数据。从目前的数据看来，四药联合模式对比单纯化疗毫无疑问可以带来PFS及OS的改善，但是究竟这个改善是更多来自于PD-L1单抗还是抗血管生成药物，则值得更进一步的摸索。
毕竟此前，PD-L1单抗联合化疗模式取得的生存获益通常在15个月左右，而安罗替尼联合化疗也可达到19.0个月的中位OS，因此虽然本次ETER701研究中四药组的中位OS接近20个月，但在后续的四药组和三药组数据的对比中，我们才能更深入探寻到关于该模式的更多奥秘。
当然，也可能生存获益并不来自于免疫治疗药物或抗血管生成药物，而是来自二者的协同作用，其中抗血管生成药物或许起到了更重要的增敏作用。肿瘤免疫微环境可能会影响到免疫治疗的疗效，而抗血管生成药物恰好可以参与对肿瘤免疫微环境的调控，或许由于抗血管生成药物的加入，SCLC的肿瘤免疫微环境得到了改善，并因此使免疫治疗发挥了更好的疗效。如果二者的协同增效在SCLC中得到进一步验证，或许可以尝试在免疫+抗血管的基础上尝试去化疗，减少化疗导致的不良反应，改善患者的生活质量。
总之，ETER701取得的成功不仅不是一个句号，反倒是新的探索的开始。我们期待未来进一步延长患者的生存时间，降低治疗相关不良反应，精准筛选治疗获益人群，探索最佳的治疗方案设计，为患者提供精准的个体化治疗。期待更多研究者向SCLC的精准治疗发起挑战。
[1] Y Cheng, et al. 2023 WCLC: OA01.03.
[2] Cheng Y, Wang Q, Li K, et al. Overall survival (OS) update in ALTER 1202: anlotinib as third-line or further-line treatment in relapsed small-cell lung cancer (SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2019, 30: v711.
[3] Zhang W, Deng P, Kong T, et al. Safety and efficacy of anlotinib in combination with standard chemotherapy as first-line treatment for extensive-stage small cell lung cancer: A multi-center, prospective study (ACTION-2)[J]. Lung Cancer, 2022, 173: 43-48.
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