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姚继方教授：EGFR突变NSCLC患者辅助靶向治疗时代来临，如何做好患者的安全管理？

01月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，国家医保局公布了2023年国家医保药品目录调整结果，本次调整中，共有126个药品新增进入国家医保药品目录，1个药品被调出目录。143个目录外药品参加谈判或竞价，其中121个药品谈判或竞价成功，谈判成功率为84.6%，平均降价61.7%，成功率和价格降幅均与2022年基本相当。本轮调整后，国家医保药品目录内药品总数达到3088种，其中西药1698种、中成药1390种；中药饮片仍为892种。

在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗领域，继埃克替尼之后，奥希替尼的术后辅助治疗适应证也新纳入医保目录，在未来的临床实践中有望为更多中国EGFR突变NSCLC患者带来获益。如今，随着EGFR突变NSCLC患者辅助靶向治疗时代的推进，临床治疗中如何做好患者的安全管理是值得关注的问题。

EVIDENCE研究&ADAURA研究回顾：EGFR-TKI辅助治疗的突破

早期NSCLC通过手术有望达到治愈，但术后患者仍有复发、转移风险，辅助治疗可帮助患者降低复发风险。靶向治疗已在EGFR突变NSCLC患者开展了诸多探索，并已形成了早期可切除NSCLC患者的标准辅助治疗模式。目前，对于可手术切除的EGFR突变NSCLC患者，埃克替尼和奥希替尼都获批适用于术后辅助治疗，并在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中获得推荐^[1]。

一代埃克替尼的获批主要基于EVIDENCE研究取得的疗效和安全性结果。EVIDENCE 研究是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期临床研究，纳入II-IIIA期（按UICC/AJCC 7th）完全切除的EGFR 19del或21L858R突变的NSCLC患者，按1：1随机分组，试验组患者接受埃克替尼辅助治疗至2年，对照组患者则接受4周期长春瑞滨/培美曲塞+顺铂（NP/PP）治疗。研究结果2021年发表于The Lancet Respiratory Medicine杂志^[2]，结果显示，试验组的中位无病生存期（DFS）达到47.0个月（vs. 对照组22.1个月），显著降低了64%的复发或死亡风险（HR 0.36，P＜0.0001），试验组和对照组的3年DFS率分别为63.9%和32.5%。

三代奥希替尼辅助治疗的获批主要基于ADAURA研究结果。ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床研究，双盲的设计使其具有更高的循证医学等级。研究纳入了IB-IIIA期（按UICC/AJCC 7th）完全切除的EGFR 19del或21L858R突变NSCLC患者，对比EVIDENCE研究额外纳入了IB期患者，入组患者按1：1接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗至3年。DFS分析显示，奥希替尼对比安慰剂在II-IIIA期患者（65.8个月 vs. 21.9个月，HR 0.23）和IB-IIIA期（65.8个月 vs. 28.1个月，HR 0.23）患者中都表现出DFS改善^[3]。ADAURA研究不仅纳入了IB期患者，还在IB-IIIA期患者中取得了优异的DFS表现，达到了65.8个月。

2022年ESMO ASIA大会报告的长期耐受性数据显示^[4]，奥希替尼组中大多数不良反应为轻度或中度，且基本都发生于治疗开始后的前12个月，治疗3年后没有再新发不良反应，且因不良反应导致的剂量中断影响较小。值得注意的是，2023 ASCO大会中，奥希替尼报告了5年生存随访数据，无论在II-IIIA期（5年OS率：85% vs. 73%，HR 0.49；P=0.0004）还是IB-IIIA期患者（5年OS率：88% vs. 78%, HR 0.49；P＜0.0001），奥希替尼对比安慰剂都可为患者带来显著的OS获益^[5]。OS结果的发布，体现了奥希替尼为患者带来的DFS获益可确切转化为OS获益，真正为患者带来了更长的生存。

长期辅助治疗更需做好安全管理，密切关注这三类不良事件

早期NSCLC患者通过手术及术后辅助治疗有望获得长期生存，2023 ASCO大会上公布的数据显示，无论是IB-IIIA期还是II-IIIA期患者，5年随访时仍有超过85%的患者存活。随着生存时间的延长，患者对生活质量有更高要求，有更为迫切地回归正常社会生活的需求。因此，在长期辅助治疗中，应做好患者管理，降低治疗对患者生活质量的影响。在奥希替尼和埃克替尼的治疗中，皮疹、腹泻是发生率较高的两类不良事件（AE），而间质性肺炎则是必须重点关注的一类不良事件，以下分别对这三类AE的管理进行介绍^[6]：

腹泻：腹泻是EGFR-TKI导致的最常见消化系统不良事件，其具体机制尚不明确，但发生率较高。主要表现为大便次数增多和大便性状的改变，严重时患者还会出现口渴、皮肤弹性变差等脱水症状。对腹泻进行管理时，需判断是否是由EGFR-TKI导致的腹泻，其他可能的原因包括肠道菌群紊乱、肠道感染或神经内分泌肿瘤的类癌综合征等。

通常对于1-2级的腹泻无需减量用药，在保持补水和改善饮食的同时，可以考虑使用洛哌丁胺、益生菌、思密达等药物。如果2级腹泻超过48小时或达到3级以上，需考虑暂停使用EGFR-TKI的使用，给予静脉补液和更高剂量的止泻药物，严重时可考虑加用生长抑素。

皮疹：由于EGFR-TKI对表皮的刺激可能导致多种皮肤不良事件，皮疹和甲沟炎是其中最为常见的AE。皮疹多发生于治疗开始后1-2周，常发生于皮脂腺丰富的部位，严重时可累及全身，同时伴有瘙痒、皮肤干燥等，对患者生活质量造成一定影响。一般在用药前需与患者充分沟通，嘱咐做好防晒工作，并保持皮肤的清洁、湿润。对于1/2级的皮疹，可以考虑使用抗生素，瘙痒患者可结合使用抗过敏药物，如果皮疹达到3级，需依据说明书调整药物剂量，考虑加用强的松。

间质性肺炎：间质性肺炎是一类发生率较低但严重时可危及患者生命的不良事件。与间质性肺炎发生相关的风险因素包括：近期放化疗史、吸烟史、年龄≥55岁、ECOG PS＞2分、影像学检查显示正常肺组织＜50%、有间质性肺病病史、肺气肿或慢性阻塞性肺病、肺部感染、诊断为癌症时间较短（＜6个月）、合并心血管疾病。

间质性肺炎的发病可能较为隐匿，在开始用药后数天乃至数周都可能急性发病，可表现为咳嗽、呼吸困难、发热等症状，最终可导致双肺严重纤维化，引起呼吸衰竭、心功能不全。可以使用影像学检查鉴别诊断EGFR-TKI导致的间质性肺炎。

如果发生或怀疑发生间质性肺炎，应立即停用EGFR-TKI，并考虑开启糖皮质激素治疗，及时补充钙和维生素D，做好血糖监测。达到更高级别则可能需泼尼松龙治疗甚至甲泼尼龙冲击治疗。

在管理间质性肺炎过程中，早期识别至关重要，应在用药前对患者进行充分评估，尽量避免高危患者使用，或充分与患者及家属进行沟通。

总结

EGFR-TKI为早期NSCLC患者带来了DFS获益，降低了疾病复发风险，并带来了更长生存。与此同时患者有更高的生活质量需求，为保障患者获益，应做好相关不良事件管理，使患者顺利接受治疗，以达到更好的治疗结局。

姚继方

主任医师、硕士研究生导师

河北医科大学第四医院胸外六科主任
中国研究型医院学会胸外科学专业委员会常务委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国医师学会胸外医师分会委员
河北省抗癌协会肺癌专业委员会委员兼秘书长
河北省抗癌协会胃癌专业委员会委员
河北省抗癌协会肿瘤营养与支持委员会委员
河北省医学会肿瘤学分会肺癌专业委员会常委兼秘书长
河北省临床医学工程学会肺癌防治技术与工程分会副主任委员
河北省健康管理学会理事

参考文献

[1] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[2] He J, Su C, Liang W, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II–IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer （EVIDENCE）: a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9（9）: 1021-1029.
[3] Herbst R S, Wu Y L, John T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer: updated results from the phase III randomized adaura trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41（10）: 1830-1840.
[4] Thomas John, et al. Long-term tolerability of adjuvant simertinib in patients with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB- IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC) from ADAURA. 2022 ESMO ASIA.
[5] Tsuboi M, Herbst R S, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[6] 胡洁,林丽珠,骆肖群等. EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志, 2019, 22 （02） : 57-81.

^{本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
姚继方教授PR审批编号：CN-127390；
过期日期2024-3-28}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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01月18日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

与此同时患者有更高的生活质量需求，为保障患者获益，应做好相关不良事件管理，使患者顺利接受治疗，以达到更好的治疗结局。

01月18日

童瑞敏

扬中市人民医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮,吾将上下而求索

01月18日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

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