肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种临床常见、预后较差的消化系统恶性肿瘤，由于中晚期HCC患者的比例很高导致手术切除率较低，而且术后复发率较高，我国HCC患者通常预后较差[1]。近年来，HCC的非手术治疗取得显著进展，特别是抗血管生成靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合方案，用于治疗晚期或不可切除HCC的可获得30%左右的客观缓解率，患者中位生存期也提高到20个月左右[1]。此外，系统治疗与局部治疗的结合，有望进一步提高肿瘤缩小、降期的机会[1]。其中，作为一种融合了肿瘤近程放疗和介入治疗的新兴治疗技术，钇90放射性栓塞术兼具动脉内局部放疗和血管栓塞的双重作用，在肝脏恶性肿瘤治疗中表现出了较高的安全性和有效性[2]。本期由广州医科大学附属第二医院微创介入科朱康顺医生为大家分享并解读一则病例，该病例为采用“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合钇90放射性栓塞术作为一线治疗方案，成功治疗IIIa期HCC实现影像学完全缓解（CR）的真实案例，目前患者无进展生存期（PFS）已达14个月。
专家介绍
广州医科大学附属第二医院
微创介入科主任 主任医师 教授
医学博士，博士生导师
广东省医院协会介入医学分会主任委员
中华医学会介入放射学专业委员会委员
中华医学会肝病分学会肝癌学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤消融治疗委员会常委
国家卫建委中国原发性肝癌指南规范专家委员会委员
中国医师协会介入医师分会委员
中国抗癌协会放射性粒子植入治疗分会常委
广州市医学会介入医学分会主任委员
广东省医学会介入医学分会副主委
广东省医师协会介入医师分会副主委
广东省医学会肝癌分会常委
主持国家自然科学基金面上项目5项，在Radiology, AdvancedScience、CancerLetters等SCI期刊发表论文50篇
病例详情
01基本情况
患者男性，58岁。
主诉：体检发现肝占位1周。
现病史：患者1周前体检时行腹部CT示：1、肝癌并肝内多发子灶；2、门静脉右支癌栓形成，无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无乏力、纳差，无发热、寒战，全身皮肤巩膜无黄染。为求进一步诊治，特来我院就诊，门诊以“原发性肝癌”为诊断收入。自发病以来，患者一般情况尚可，饮食睡眠可，自诉近半年体重下降约5千克。
既往史：既往患“乙肝”多年，未规律抗病毒治疗。
个人史及家族史：无特殊。
体格检查：无特殊。
02辅助检查
入院（基线）实验室检查：
● 血常规：白细胞：4.8X109/L；红细胞：3.4X1012/L；血小板：339X109/L；血红蛋白：125g/L。
● 凝血功能：PT：14.3s。
● 肝肾功能：ALT：46U/L；AST：27U/L；TBIL：17.4umol/L；Alb：44.2g/L。
● 肿瘤指标：甲胎蛋白：4.37ng/mL, CA19-9：2U/mL。
● 乙肝相关检查：乙肝表面抗原（+），乙肝病毒DNA定量：2.92×103IU/mL。
入院时（2022-11-10）腹部CT示：1、肝右叶肝癌，肝内多发子灶（最大层面约7.5cm×6.5cm）；2、门静脉右支受压。
入院时（2022-11-10）腹部CT影像
03临床诊断
原发性肝癌伴门静脉右支癌栓
CNLC IIIa期，Child-Pugh A级
慢性乙型病毒性肝炎
04治疗经过
本例患者初诊即为肝癌晚期，存在肝内多发子灶，且伴门静脉右支癌栓，但患者一般情况尚可，肝功能Child-Pugh 分级为A级，可考虑转化治疗后争取手术根治机会，但患者及家属手术意愿不高。经多学科会诊（MDT）讨论，拟定治疗方案为：在保肝、抗病毒（替诺福韦）治疗的基础上，给予钇90放射性栓塞术局部介入治疗联合“靶向药物+免疫治疗”系统抗肿瘤治疗的方案。
于2022-11-24实施钇90微球选择性内放射治疗（Y90-SIRT），具体剂量为：肿瘤：120.0Gy；肝：27.9Gy；肺：2.3Gy，放射性微球用量：1.3＋0.1GBq。 
2022-11-24实施Y90-SIRT影像所见
同期（2022-11-26）予启动靶向治疗联合免疫治疗并长期维持，具体用药为：替雷利珠单抗200mg ivgtt q3w + 仑伐替尼8mg po qd。
治疗两个月后，于2023-01-30复查腹部CT示：1、肝右叶主体肿瘤坏死明显、体积明显缩小；2、肝内多发子灶明显减少。
治疗2个月后（2023-01-30）腹部CT影像
肝动脉放疗栓塞（TARE）治疗5个月后（2023-04-27）复查腹部CT示：肝内肿瘤进一步缩小，肝内多发子灶基本灭活、消失。
治疗5个月后（2023-04-27）腹部CT影像
治疗10个月后（2023-09-26）行腹部磁共振（MRI）和PET-CT检查均提示：肝内病灶完全灭活，无新发病灶。依据mRECIST标准评估，已达到影像学CR。
治疗10个月后（2023-09-26）腹部MRI影像
治疗10个月后（2023-09-26）PET-CT影像
经MDT讨论，认为患者目前治疗方案疗效显著，但影像学CR不等同于病理学完全缓解（pCR），仍不可放松警惕。考虑患者及家属仍无手术治疗意愿，遂继续在保肝、抗病毒（替诺福韦）治疗的基础上，给予当前“替雷利珠单抗+仑伐替尼”靶免联合方案维持治疗。最近一次复查腹部CT（2024-01-23）仍然提示：肝内病灶完全灭活，无新发病灶。可见患者实现了肿瘤持续缓解。
治疗14个月后（2024-01-23）腹部CT影像
疗效评估：“替雷利珠单抗+仑伐替尼”（长期应用）联合钇90放射性栓塞术（1次）一线治疗IIIa期HCC实现影像学CR，目前患者PFS已达14个月。
不良反应：整个治疗期间患者未出现任何明显的药物相关不良反应。
病例总结
本例HCC患者初诊就已进入晚期阶段（CNLC IIIa期），存在肝内多发病灶以及门静脉右支癌栓，属于不可切除HCC。我们拟通过积极的转化治疗来争取根治性手术的机会，但患者及家属对手术切除的意愿不高。经MDT讨论，拟定为抗肿瘤药物系统治疗联合局部介入治疗的综合性非手术治疗方案，以期达到尽可能地缩小肿瘤、延长生存的目的。其中，对于HCC的系统治疗，目前靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合已成为主流方式[3]；至于局部介入治疗，在肝动脉化疗栓塞（TACE）与肝动脉放疗栓塞（TARE）之间，我们之所以选择了后者，即前文中的钇90放射性栓塞术/Y90-SIRT，主要是因为后者能够为患者带来更低的术后不良反应率和更高的生活质量，从而提升患者的治疗意愿[2]。
当前已有多款免疫检查点抑制剂上市，其中，国产PD-1免疫检查点抑制剂替雷利珠单抗因疗效显著、安全性可靠、可及性高等多种优势而成为我们的优选。RATIONALE-301研究彰显了替雷利珠单抗单药对不可切除HCC的深度缓解作用：替雷利珠单抗单药治疗组患者的中位总生存期（mOS）达15.9个月，客观缓解率（ORR）为14.3%，其中完全缓解（CR）率是索拉非尼组的10倍（2.9% vs. 0.3%）；替雷利珠单抗组中位持续缓解时间（mDoR）高达36.1个月，是索拉非尼组（11.0个月）的3倍之多[4]。BGB-A317-211研究则验证了替雷利珠单抗与仑伐替尼联合应用于不可切除HCC的出色疗效和安全性：患者ORR约38.7%，疾病控制率高达90.3%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月；且两药联合≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅为28.1%[5]。这些数据体现了替雷利珠单抗在中晚期HCC患者治疗中强劲而持久的缩瘤抗癌能力和良好的药物安全性。
基于以上证据和相关指南/共识推荐，结合患者个人实际情况，我们为本例IIIa期HCC患者实施了“替雷利珠单抗+仑伐替尼”联合钇90放射性栓塞术的一线治疗方案，经治疗，患者成功实现影像学CR，目前患者PFS已达14个月；且整个治疗期间未发现明显的药物相关不良反应。本例典型案例再一次验证了替雷利珠单抗联合靶向药物在不可切除的中晚期HCC治疗中的重要价值。期待后续见证该患者更远期的生存获益，同时也希望替雷利珠单抗能够助力我国更多不可切除的中晚期HCC患者，在综合性非手术治疗中尽快达到影像学CR，并获得更长期的PFS。
[1]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组, 樊嘉. 肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6):600-616.
[2]郑致远（综述）, 颜志平（审校）.钇90放射性微球治疗肝脏恶性肿瘤的应用进展[J].复旦学报:医学版, 2020, 47(4):622-627.
[3]中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识（2021版）[J].中华肝胆外科杂志, 2021, 27(4):241-251.
[4]Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[5]Minshan Chen, et al. Efficacy and safety of tislelizumab (TIS) plus lenvatinib (LEN) as first-line treatment in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a single-arm, multicenter, phase II trial. 2022 ESMO IO Abstract 165P.
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