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【超凡联盟】邹青教授：2023年免疫治疗在MIBC围术期逐渐体现价值，创新药物将变更膀胱癌治疗格局

01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

膀胱癌是一类在中老年男性群体中高发的泌尿系统恶性肿瘤，其中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的预后较差，根治性切除术或基于化疗的系统治疗方案是其主要治疗手段。近年来，随着免疫治疗的发展，MIBC的围术期治疗和晚期治疗也逐渐发生了变化，特别是保膀胱治疗取得了发展，更多患者有希望通过免疫治疗保留膀胱，保持原有的生活质量。

【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院邹青教授分享2023年度膀胱癌领域的前沿进展，探讨保膀胱治疗与创新药物的最新动态。

本期特邀专家—邹青教授

邹青教授

主任医师研究生导师

中国抗癌协会泌尿男性生殖系统专业委员会常委
CACA-GU常委
江苏省医师协会泌尿外科专业委员会常委
江苏省抗癌协会泌尿男性生殖肿瘤专业委员会主任委员
江苏省医学会泌尿外科学组专业委员会委员
江苏省中西医结合泌尿外科专业委员会委员
江苏省医学会泌尿外科男性生殖肿瘤专业学组副主任委员
南京市医学会泌尿外科专业委员会副主任委员
前列腺癌csco指南编委之一
CUA指南编委之一
全国粒子核医学专业委员会全国委员

MIBC围术期治疗虽未见关键性突破，但免疫治疗逐渐体现应用价值

邹青教授：MIBC的围术期治疗主要包括术前新辅助治疗与术后辅助治疗。新辅助治疗即通过术前的化疗、靶向治疗等治疗手段使肿瘤降期，以达成R0切除，降低复发风险，使患者获得更好的预后。术后的辅助治疗则旨在降低患者的复发风险，推迟复发时间，达到长期无瘤状态，提高患者的生活质量，延长患者总生存期。

此前在MIBC中，新辅助治疗、辅助治疗的探索都未能取得突破性成功。不过2023年报告的三项围术期免疫治疗研究进展让我们看到了一些希望，很好地展示了免疫治疗在围术期中的应用价值。

2023年ASCO大会报告了一项全国多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在探索替雷利珠单抗联合GC方案新辅助治疗耐受顺铂的MIBC患者的疗效和安全性。该研究在纳入了41.5%的T3-T4的高分期患者的前提下，有50.9%的患者实现了病理完全缓解（pCR），病理降期率高达75.4%，这一表现对比既往单纯新辅助GC方案提升明显。安全性和耐受性良好，替雷利珠单抗中位剂量强度达到92.3%，整体不良反应（AE）以血液学毒性为主，非血液学的3-4级的AE发生率为9.2%。免疫相关不良反应与既往的研究报道一致，主要为1-2级。同时，研究中未观察到免疫治疗对于手术方式、尿流改道选择等的影响，≥3级手术并发症发生率与同类研究相似。这项研究提示了免疫治疗在新辅助治疗中的应用前景，目前尚未有新辅助免疫治疗III期研究取得阳性结果，期待该研究未来扩大规模后的III期研究结果或会使我们眼前一亮。

此前，在辅助治疗中仅有III期CheckMate-274研究取得阳性结果。该研究旨在探索术后一年的纳武利尤单抗辅助治疗的疗效和安全性，此前该研究于2022年公布了MIBC亚组的数据。而2023年ASCO GU中该研究公布了3年随访结果，在所有随机人群中，纳武利尤单抗组的中位无病生存期（DFS）为22.0个月，对照组为10.9个月，辅助免疫治疗将复发或死亡风险降低29%（HR 0.71，95%CI：0.58-0.86）。后续DFS获益能否转化为OS获益，我们拭目以待。在PD-L1表达≥1%的患者亚组中，纳武利尤单抗组的中位DFS达到52.6个月（vs. 8.4个月），将疾病复发或死亡风险降低48%（HR 0.52，95% CI：0.37-0.72），提示了筛选治疗获益人群的重要性。

另一项值得关注的I/II期HCRN GU14-188研究也是一项多中心研究，探索了帕博利珠单抗新辅助治疗对于顺铂耐受（联合GC）和不耐受（联合G）两个队列患者的疗效和安全性。主要终点是手术评估的病理性肌层侵袭疾病缓解（PaIR，≤ypT1N0）率。2023年ASCO GU报告的研究结果显示，在可评估的顺铂耐受患者中，PaIR率为54%（95%CI：38~69），其中41%（95%CI：27-57）的患者达到ypT0；该队列患者的18个月RFS率为82%（95%CI：66~91），36个月OS率为78.9%（95%CI：65~90）。在可评估的顺铂不耐受队列患者中，PaIR率为53%（95%CI：37~69），其中41%（95%CI：27-57）的患者达到ypT0；该队列患者的18个月RFS率为65.1%（95%CI：48~78），36个月OS率为65.7%（95%CI：47~79）。最常见的≥3级AE为贫血（28.3%）、高血压（28.3%）和中性粒细胞减少症（22.2%），≥3级irAE包括肝酶升高（3.7%）、皮疹（2.5%）、肺炎（2.5%）和结肠炎（2.5%）。

免疫治疗为保膀胱带来新希望，适宜患者筛选仍是关键

邹青教授：膀胱癌患者的保膀胱治疗是泌尿外科医生一直在探讨的问题。面对患者迫切的保膀胱需求，临床医生也会站在患者的角度尽量寻找行之有效的保膀胱治疗策略。目前最常用的保膀胱策略为TMT三联疗法，即最大程度的经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）+系统化疗+局部放疗，在最大程度的切除后再尽量杀伤肿瘤细胞，从而达到保膀胱的目的。2023年美国泌尿外科协会（AUA）年会中，Efstathiou教授报道的一项多中心回顾性分析研究了1116例MIBC患者（cT2-T4N0M0）接受TMT或根治性切除术（RC）后的生存结局，其中834例接受RC、282例接受TMT。而结果显示，5年无转移生存率（MFS）（74 vs 74%，p=0.64）、5年治疗失败率（96 vs 95%，p=0.33）方面，两组无显著差异，但TMT组有显著更优的5年OS率，达到66.5% （vs 73.4%，P=0.007），提示了TMT治疗模式的切实可行。

TMT的常用化疗方案为GC方案，该方案存在疗效有限、患者耐受较差的局限性，随着免疫治疗的推进，TMT的系统治疗方案也在改善。此外如果患者接受TMT保膀胱治疗后出现疾病进展、复发，也仍可以采取根治性切除。总之，泌尿外科医生需充分了解保膀胱治疗进展，以保障患者的生活质量。

近年来，免疫治疗的发展为膀胱癌的治疗带来了新的变化。其中，BGB-A317-204是一项具有代表性的II期临床研究。这项单臂、II期、临床研究旨在探索PD-L1表达阳性、既往接受过≥1线含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受替雷利珠单抗治疗的疗效和安全性。结果显示，替雷利珠单抗治疗后，经独立评审委员会评估的ORR为24%（CR率：10%，DCR：38%），整体人群的中位OS达到9.8个月，1年OS率为43%，安全性结果则与此前一致。基于该研究，替雷利珠单抗在国内获批了尿路上皮癌适应症，并在权威指南中获得推荐。替雷利珠单抗在晚期患者中的疗效提示了其在保膀胱治疗中的应用前景，一些中心也开展了相关的尝试。目前在保膀胱治疗开展中，在患者可耐受的前提下，很多中心都会考虑在GC方案中联合使用免疫治疗如替雷利珠单抗，我们也期待未来新型药物在保膀胱治疗中取得更好的成果。

保膀胱治疗的适宜人群也需要泌尿外科医师进行细分探索，在治疗开展前，除充分考虑患者的治疗意愿外，还需要结合患者个体情况判断是否符合适应症，并在开展治疗前与患者充分沟通，使患者了解复发风险。麻省总医院的Sophia Kamran教授对接受TMT的最佳患者定义为：单发T2期肿瘤、或<5cm的相对早期T3肿瘤；无肿瘤相关肾积水；TUBRT手术肉眼下达到肿瘤切净；无CIS；膀胱功能良好、膀胱容量充足；肾功能良好，可以接受同步化疗。临床实际中也通常会按照该标准筛选适合接受保膀胱治疗的患者。

ADC联合免疫冲击GC标准治疗地位，期待创新药物取得更多突破

邹青教授：前文提到的系统治疗方案主要围绕传统化疗方案或免疫治疗，如今研究者发现以抗体偶联药物（ADC）为代表新型药物，也可在膀胱肿瘤的治疗中取得应用。例如国内自主研发的靶向HER2的RC48，在HER2阳性患者中便能取得很好的疗效，此外靶向TROP-2、Nectin-4的ADC的表现也值得期待，特别是靶向Nectin-4的EV。

2023年ESMO大会中，EV联合帕博利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，对比一线标准化疗，可显著延长超过6个月的中位无进展生存期（PFS：12.5个月对6.3个月，HR=0.45，P<0.00001），在总生存方面则可显著延长15.4个月（OS：31.5个月对16.1个月，HR=0.47，P<0.00001），29.1%的患者达到了完全缓解（CR），化疗组则仅为12.5%。该研究报告结果中EV联合免疫治疗取得了较一线标准化疗更好的生存获益与缓解表现，未来有望取代化疗成为新的一线标准治疗方案。

在创新药物的帮助下，未来膀胱癌的治疗将会发生非常大的改变，我们也期待随着对药物研发的进一步深入，可以更为合理、高效地使用已有药物，联合局部治疗手段，达到患者获益的最大化。尿路上皮癌领域的发展瞬息万变，我们泌尿外科医生也需要保持步履不停，紧跟发展步伐，为更多患者带来获益。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普