近年来，靶向治疗和免疫治疗变革了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局，为晚期患者带来了新生希望，然而临床实践中仍有诸多问题有待解决。近年来，多项研究聚焦于治疗需求更大、预后较差患者的临床治疗，以期为此类患者带来更好的治疗选择和更好的生存获益。
本期【肿瘤资讯】特邀蚌埠医科大学第一附属医院王明喜教授分享NSCLC领域靶向/免疫治疗的现状以及目前临床面临的挑战及研究方向。
本期特邀专家—王明喜 教授
安徽省抗癌协会乳腺病委员会青委会委员
安徽省全科医学会肿瘤学委员会委员
安徽省医师协会肿瘤多学科诊疗委员会委员
安徽省抗癌协会心理学委员会委员
安徽省全科医学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
安徽省全科医学会抗皖北肿瘤治疗联盟理事会理事
靶向/免疫治疗成果喜人，评分差患者有更大治疗需求
王明喜教授：近年来，虽然靶向治疗和免疫治疗极大地改善了晚期肺癌患者治疗现状，但肺癌仍是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，因此需要进一步优化治疗方案，进一步提高临床疗效、延长患者生存时间、提高生活质量。临床上可通过优化联合治疗策略，或通过更有效的生物标志物筛选出更合适的治疗获益人群，以使肺癌患者得到更优的治疗。针对常见突变和罕见突变的驱动基因阳性（包括EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、KRAS突变、BRAF突变、RET融合、HER2突变、METex14跳跃突变等）NSCLC患者，一般有相应的可及靶向药物，但有些药物在国内可及性较低。随着国内临床研究和药物研究的发展，药物可及性将进一步加强。另外，抗体偶联药物、双特异性抗体类药物等新型疗法在晚期NSCLC治疗中出现了较多新进展，值得关注。对于驱动基因阴性患者，临床上一般可以选择免疫联合化疗，PD-L1≥50%患者可采用免疫单药，具有免疫治疗禁忌症的患者可采用抗血管生成药物联合化疗等策略。总体上根据PD-L1表达水平和患者身体状态等因素选择免疫单药或免疫联合方案。此外，靶向/免疫治疗进展后的治疗选择目前相对有限，仍需更多探索，临床实践中某些情况下可能需要再次组织活检，以指导后续治疗，或选择常规的治疗方案。
目前面临的问题之一：在真实世界中，机体状态、PS评分较差的患者较常见，老年患者较常见。随着年龄增大，恶性肿瘤的发生率更高，肺癌同样如此，以上患者预后通常较差，治疗选择有限，而临床试验中通常会排除这部分患者。2023 ASCO大会上有一项大型回顾性研究探索了晚期NSCLC PS评分较差患者的治疗模式[1]。结果显示，在入组的22575例患者中，有四分之一（24％）患者PS评分较差，与PS评分较好患者相比，PS评分较差患者可能年龄较大（中位年龄72岁 vs. 69岁，P＜0.001），IV期患者更多（62％ vs. 56％，P＜0.001），PD-L1状态未知患者占比更少（60％ vs. 63％，P=0.002）。PS评分3患者中，53％患者无治疗记录，即未接受治疗。PS评分较差患者最常见的治疗方案是免疫疗法（19％）和免疫联合（PPC，帕博利珠单抗/培美曲塞/卡铂）（15％）。PS评分较差患者与早期卡铂停药（aOR=2.06）和减少剂量（aOR=1.75）可能性更大相关（P＜0.001）。这项研究提示，1/4状态差患者不接受治疗的可能性几乎是PS较好患者的2倍，在接受免疫联合含铂治疗的患者中，PS评分较差患者更有可能减少卡铂剂量，更可能停止铂类治疗。该研究提示了状态较差晚期NSCLC患者有较大未被满足的临床需求，还需要更多的探索。
脑转移常见于肺癌患者，临床上多采取综合治疗手段以期带来更多获益
王明喜教授：脑转移包括脑实质转移和脑膜转移，实体瘤脑转移发生率约为7.3人/10万人，大多数患者年龄在50岁以上，其中脑膜转移发生率相对较少，但恶性度更高，治疗难度更大。总体上脑转移患者的预后较差，脑转移最常见的原发部位是肺（80%）、黑色素瘤 （3.8%）、乳房（3.7%）和肾/肾盂（3.0%），另外也常于部分胃肠道肿瘤，其中NSCLC几乎占所有脑转移病人的一半。初诊晚期NSCLC脑转移患者占比约20%。20%-65%的肺癌患者在整个病程过程中会发生脑转移，肺癌脑转移的患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月[2]。
临床中通常根据脑转移的数量、大小、位置以及中枢神经系统（CNS）症状，并基于驱动基因突变状态进行综合治疗，主要有局部治疗（包括外科手术、立体定向放疗）和内科治疗，旨在治疗转移病灶、改善患者症状，提高生活质量，最大程度地延长患者生存时间。由于血脑屏障可阻止药物输送至中枢神经系统，大脑常成为肿瘤细胞的“避难所”，这导致以往传统药物的疗效非常有限。目前的免疫治疗和靶向治疗相比传统化疗对脑转移患者的疗效有所改善。相比历史数据，免疫治疗为脑转移患者带来了更好的疗效和获益。
伴脑转移肺癌的治疗是棘手难题，众多研究聚焦全身/局部治疗的整合应用
王明喜教授：一直以来，伴脑转移NSCLC患者的治疗是临床上非常棘手的难题，如何让此类患者得到更好的治疗和生活质量，一直在不断地探索中。免疫联合治疗策略，全身/局部治疗的整合应用包括治疗方案时机和治疗顺序等是近年来的研究热点。
2023 ASCO大会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头开展的一项多中心、前瞻性、开放标签II期研究，探索了替雷利珠单抗＋化疗用于脑转移晚期非鳞状NSCLC患者的疗效[3]。入组患者接受4周期替雷利珠单抗诱导治疗＋培美曲塞＋卡铂，序贯替雷利珠单抗＋培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或至多31个周期。主要终点是1年PFS率。2022年11月30日数据截止时，中位随访时间为12.3个月，1年PFS率为36.8％，中位PFS为7.5个月，ORR和DCR分别为50.0％和90.6%。中位OS未达到，1年OS率为70.5％。按RANO-BM标准评估的颅内疗效显示，1年颅内PFS（IPFS）率为56.6％，初治和经治脑转移患者的1年IPFS分别为45.5％和100％。颅内ORR为56.7％，初治和经治脑转移患者的ORR分别为53.8％和75％（95％CI，19.4-99.4％）。研究结果显示，免疫治疗的加入为脑转移晚期NSCLC患者带来了较优的颅内疗效，期待免疫联合治疗的更多研究数据。
另有一项回顾性研究探索了免疫治疗用于初诊脑转移NSCLC患者的疗效[4]。研究纳入118例新诊断为脑转移的非鳞状NSCLC患者其中，52例患者接受化疗（CT），38例患者接受免疫检查点抑制剂（ICI），28例接受化疗＋ICI（CT-ICI）。中位随访30.0个月时，CT、ICI和CT-ICI组患者分别有75.0％、68.4％和67.9％患者给予颅内放疗。CT，ICI和CT-ICI组的24个月OS率分别为25.3％、44.6％和50.5％（P= 0.048），12个月颅内PFS率分别为17.0％、47％和45％。调整因素分析后，与CT相比，ICI（HR = 0.46，P=0.021）和CT-ICI（HR=0.52，P=0.054）与OS更优相关。ICI和CT-ICI使颅内疾病进展风险降低，颅内疾病进展分别降低54％（HR=0.46，P=0.0123）和59％（HR=0.41，P = 0.0050）。这项研究提示，在真实世界中，与单独化疗相比，诊断为脑转移非鳞状NSCLC一线接受免疫显示出更优的OS和PFS。
2023 WCLC大会上，一项研究探索了奥希替尼联合立体定向放射外科（SRS）治疗EGFR突变NSCLC和初治脑转移患者的最佳顺序，目前公布了认知功能和放射性坏死发生率（次要结果）汇总分析结果[5]。78例患者入组，分别有38例、40例患者先接受SRS、先接受奥希替尼。79%患者接受至少6个月随访。总人群中，登记时中位BM数量为3.5，中位BM最大直径为13mm。治疗组基线特征无显著差异。基线时，两个治疗组中认知功能中位得分分别为83和83。先接受SRS组中，3个月时认知功能恶化占比为33% （7/21），6个月时为19%（4/21）。在先接受奥希替尼组中，3个月和6个月时认知功能恶化占比分别为36%（8/22）和28%（7/25）。在先接受SRS组中，2例（5%）患者为1级放射性脑坏死，1例（2.5%）为2级放射性脑坏死，1例（2.5%）为3级放射性脑坏死。初步数据表明，在两个治疗组中，前六个月内，约三分之一患者自我报告认知能力显著下降。而在先进行SRS的治疗组中，6个月内出现症状性放射性脑坏死发生率较低。其他疗效数据包括颅内PFS和总生存期结果仍不成熟。EGFR突变患者通常具有更高的脑转移风险。2023 WCLC大会上一项II期研究探索了EGFR-TKI联合安罗替尼的研究结果公布[6]。研究纳入40例患者，其中39例患者可进行颅内评估。中位随访时间为8.8个月。结果显示，iORR和iDCR分别为74.4%和100%。颅内病变的中位肿瘤缓解深度（DepOR）为42.86%。其中，多发性脑转移患者和低发转移患者iORR分别为77.4%和62.5%。
总体而言，由于血脑屏障及血液-肿瘤屏障的存在，药物难以渗透至脑部，这为临床上脑转移NSCLC的治疗带来了重重困难，因此仍需要更多新型疗法的探索，相信未来有更多研究能为此类患者的疗效和获益带来希望。
[1]Treatment patterns and unmet need for patients with advanced non-small cell lung cancer and poor performance status: A real-world evidence study. 9077 Poster Session,2023 ASCO.
[2]Wang Y, Chen R, Wa Y, et al.Tumor Immune Microenvironment and Immunotherapy in Brain Metastasis From Non-Small Cell Lung Cancer. Front Immunol. 2022 Feb 17;13:829451. doi: 10.3389/fimmu.2022.829451. PMID: 35251014; PMCID: PMC8891382.
[3]Tislelizumab Plus Chemotherapy in Patients with Advanced Brain Metastases of Non-squamous Non small Cell Lung Cancer: A Multicenter, Prospective, Open-Label Phase 2 Study.Abstract 9080.2023 ASCO.
[4]9058 Poster Session Impact of first-line immunotherapy on survival and intracranial outcomes from a real-world cohort of patients with non-small cell lung cancer with brain metastases at diagnosis.
[5] OA22.06-Changes in Cognition after Osimertinib, with or without SRS, in EGFRm NSCLC with Brain Metastases: a Pooled Analysis of RCTs，2023 WCLC.
[6] L.k. chen, et al. Aumolertinib Plus Anlotinib in Advanced NSCLC with Brain Metastasis: A Single-arm, Phase II Study.2023 WCLC：OA03.03.
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