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张弘广教授：非小细胞肺癌围术期治疗如何确定主要终点？EFS、DFS能否转化为OS获益？

01月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，靶向治疗和免疫治疗逐渐在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域建立了新的治疗格局。基于其优异疗效，靶向治疗和免疫治疗也开始向早期NSCLC围术期治疗发起“冲锋”。相比晚期患者，早期可手术NSCLC患者的临床金标准总生存期（OS）结果需要更长的随访时间，临床上选择更易于使用的临床指标值得思考和关注。

新辅助治疗的研究终点：pCR/MPR，EFS，OS

包括新辅助治疗与辅助治疗在内的围术期免疫治疗临床研究的最终目的在于为患者带来生存获益，因此OS是临床研究的金标准。但对于可切除早期NSCLC患者而言，经过手术切除的患者往往具有较好的预后，OS较长，需要更长时间的随访，此外临床研究成本也会大大提高。因此，无事件生存期（EFS）常被认为是重要的替代指标。EFS指从患者随机化入组一直到发生疾病进展、因任何原因停止治疗（包括无法进行手术）或者死亡的时间。围术期免疫治疗临床研究CheckMate-77T便选择了BICR评估的EFS作为主要研究终点。

新辅助治疗的价值在于减轻手术前瘤负荷，清除微转移灶，减少术后复发及远处转移的风险。在新辅助治疗阶段，病理学完全缓解（pCR）与主要病理缓解（MPR）是衡量新辅助治疗疗效的关键病理学评估指标，评估标准为新辅助治疗后手术标本中的组织病理学改变，残存活肿瘤细胞≤10%即视为达到MPR，研究显示这部分患者较＞10%的患者有更好的生存^[1]，如果彻底没有残存活肿瘤细胞，则视为达到pCR。由于此前新辅助治疗阶段的pCR率往往很低，因此较少采用pCR作为研究终点，但随着新辅助免疫治疗的发展，新辅助治疗阶段pCR已经可达到20%以上，甚至超过40%，因此一些研究开始将pCR率设置为主要研究终点。

近两年间，围术期免疫治疗临床研究呈井喷态势，包括CheckMate-77T研究在内，RATIONALE-315、Neotorch、KEYNOTE-671等研究相继报告了阳性结果，为围术期免疫治疗的应用提供了重要的循证医学证据。不过由于这些研究开启时间较短，目前大部分研究尚未得到OS结果，因此部分研究者对于围术期免疫治疗的应用还存在一些争议，我们期待未来更多结果的公布，以进一步了解pCR、MPR、EFS与OS间的确切联系。

辅助治疗的研究终点：DFS、OS

OS同样是辅助治疗临床研究的临床金标准，而同样由于OS随访时间过长，可能需更长时间随访才能观察到差异，因此无病生存期（DFS）成为最常用的临床指标之一。在辅助免疫治疗的临床研究中，IMpower010研究便设置了三个主要研究终点：PD-L1 TC≥1%（根据SP263）II-IIIA期人群的DFS、所有随机化II-IIIA期人群的DFS、ITT人群（IB-IIIA期）的DFS。三个主要终点对不同人群的DFS进行评估和观察。在今年公布结果的ALINA研究中，也将研究者评估的DFS设置为研究终点，研究优先进行II-IIIA患者中的DFS评估，后拓展至意向治疗人群（ITT：IB-IIIA）期。

在针对EGFR敏感突变（19del及2L858R）阳性人群的国际多中心、双盲、随机对照、III期ADAURA研究中，也将II-IIIA期（按UICC/AJCC 7th）患者的DFS作为主要终点，并将IB-IIIA期患者的DFS作为次要终点之一。2020年，该研究由于观察到II-IIIA期患者的显著DFS获益而提前揭盲^[2]，2020 ASCO大会上公布的结果中，在II-IIIA期患者中，奥希替尼组的中位DFS尚未达到，但对比安慰剂组显著降低了疾病复发或死亡风险（HR 0.17，P＜0.0001）。在次要终点分析中，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼同样对比安慰剂组显著降低了疾病复发或死亡风险（HR 0.27，P＜0.0001），后续更新结果显示，奥希替尼对比安慰剂，可降低II-IIIA期患者77%的复发或死亡风险，及IB-IIIA期患者73%的死亡或复发风险。基于该结果，奥希替尼也在美国及国内获批适用于EGFR敏感突变NSCLC患者的术后辅助治疗。除此以来，探索埃克替尼辅助治疗疗效和安全性的EVIDENCE研究也将DFS设置为研究终点^[3]，并在II-IIIA期患者中对比辅助化疗取得了DFS获益（47.0个月 vs 22.1个月，HR=0.36，P＜0.0001），并在国内获批适用于EGFR敏感突变NSCLC患者的术后辅助治疗。

然而，仅以DFS作为研究终点，同样引来了“DFS获益能否转化为OS获益“的争议，有研究者认为：术后辅助靶向治疗可能仅仅能延缓复发，而无法确切为患者带来生存获益。更有一些研究者认为无法带来确切生存获益的辅助靶向治疗可能带来”过度治疗”。

2023 ASCO年会中，ADAURA研究5年生存随访结果公布，研究结果清除了质疑，增加了临床医生对辅助治疗的信心^[4]。在II-IIIA期人群中，奥希替尼对比安慰剂显著降低了51%的死亡风险（HR 0.49；P=0.0004），而在IB-IIIA期人群中，奥希替尼对比安慰剂显著降低了51%的死亡风险（HR 0.49；P＜0.0001）。在两类不同分期人群中，奥希替尼辅助治疗可分别将患者的5年生存率提高12%与10%。

奥希替尼的5年OS随访结果不仅证明了奥希替尼辅助治疗可为患者带来生存获益，也为辅助靶向治疗模式中DFS作为替代临床终点具有临床意义提供了支持，研究中DFS获益转化成为了OS获益，提示了二者间的联系或相关性，研究结果支持DFS作为辅助靶向治疗的替代终点。

我们也期待其他辅助靶向治疗研究未来OS结果的公布，以持续验证辅助靶向治疗研究中DFS可作为替代终点的重要价值。

总结

OS毫无疑问是临床研究的金标准，然而其较长的随访时间为III期临床研究的开展带来了更高的成本要求。在此背景下，在NSCLC围术期治疗临床研究中，pCR、EFS、DFS等替代临床指标的使用虽然已经受到一定认可，但对于短期生存获益是否可转化为OS获益则仍存在一些争议。ADAURA研究作为辅助靶向治疗的代表性研究，5年随访结果显示出DFS转化为OS的获益，研究结果为DFS作为辅助靶向治疗的替代终点提供了重要的参考。未来，我们期待看到更多NSCLC围术期临床研究结果的持续更新，以进一步了解不同围术期治疗模式为患者带来的获益。

张弘广

主任医师

山西医科大学第一医院胸外科科主任主任医师
山西省抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会主任委员
山西省医师协会胸外医师分会青年委员会主任委员
山西省老年医学会胸部肿瘤专委会委员副会长
山西省老年和老年健康学会中西医结合种瘤多学科专业委员会副主任委员
北京健康促进会肺癌专家委员会常委
山西省抗癌协会食管癌专业委员会常委秘书
山西省医师协会肿瘤心脏病学组常委
山西省医师协会临床精准医疗专业委员会常委
山西省医师协会胸外分会常委
山西省抗癌协会肺结节专业委员会委员

参考文献

[1] Junker K, Thomas M, Schulmann K, et al. Tumour regression in non‐small‐cell lung cancer following neoadjuvant therapy. Histological assessment[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 1997, 123（9）: 469‐477.
[2] Roy S. Herbst, Masahiro Tsuboi, Thomas John, et al. Osimertinib as adjuvant therapy in patients with stage IB–IIIA EGFR mutation positive （EGFRm） NSCLC after complete tumor resection: ADAURA. J Clin Oncol, 38 （2020）（suppl; abstr LBA5）
[3] ZHOU C, HE J, SU C, et al. lcotinib versus chemotherapy as adjuvant treatm nt for stage Il－III EGFR-mutant NSCLC (EVIDENCE): A randomized, open-label, phase 3 study. J Thorac Oncol, 2021, 16 (3): S232-S233.
[4] Herbst R S, Tsuboi M, John T, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR-mutated （EGFRm） stage IB–IIIA non-small cell lung cancer （NSCLC）[J]. 2023.

^{本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-127159；过期日期：2024-3-28}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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01月14日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

01月14日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

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01月14日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上