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王宇飞教授：哪些NSCLC患者应接受辅助靶向治疗？结合循证医学证据破除迷雾

01月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）作为精准治疗的典范，如今已经建立了以靶向治疗和免疫治疗“两条腿齐步走”的晚期一线治疗模式。然而在早期患者中，不同分期的患者是否应接受新辅助治疗或辅助治疗仍然存在争议，特别是关于早期患者辅助治疗的无病生存期（DFS）获益是否可转化为总生存期（OS）获益，存在着多种看法。今天，就让我们一起探讨不同分期患者辅助靶向治疗的可行性。

王宇飞

副主任医师、副教授、硕士研究生导师

内蒙古医科大学附属医院胸外科
从事胸外科工作多年，擅长肺部小结节的诊断、精准定位、胸腔镜及消融治疗；肺癌、食管癌、纵膈肿瘤的开放与微创手术治疗
发表 SCI 及国家级期刊十余篇
学术兼职：
内蒙古医学会胸外科分会青年委员
中国医促会胸外科分会青年委员
中国医促会胸外科分会肺癌微创专业分会委员
中国老年保健协会肺癌专业委员会委员

II-III期患者：辅助靶向治疗的确切受众

目前，在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中^[1]，II-可切除III期NSCLC是明确的术后辅助治疗受众。指南I级推荐对于EGFR突变阳性的患者采取奥希替尼或埃克替尼的辅助治疗。

其中，埃克替尼的推荐基于其在III期注册研究EVIDENCE中的表现^[2]。EVIDENCE 研究是一项多中心、随机、开放、Ⅲ期临床研究，旨在对比埃克替尼与标准辅助化疗在II-IIIA期（AJCC/UICC 7th）EGFR敏感突变NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究于2020年世界肺癌大会（WCLC）公布的数据显示，埃克替尼较辅助化疗显著改善了无病生存期（中位DFS：46.95个月vs. 22.11个月，HR=0.36，95%CI 0.24-0.55；P＜0.0001），两组的3年DFS率分别为63.88%和32.47%，OS数据尚未成熟。此外，埃克替尼还开展了ICOMPARE、ICAPE研究以探索最佳治疗周期。

而奥希替尼的推荐则基于在全球、多中心、III期随机对照ADAURA研究中的疗效表现。研究中，奥希替尼辅助治疗II-IIIA期（AJCC/UICC 7th）EGFR敏感突变（19del或21L858R）患者显示出确切的DFS获益，奥希替尼组中位DFS可达到惊人的65.8个月（vs. 21.9个月），对比安慰剂组可降低77%的疾病复发或死亡风险[3]。更值得一提的是，在今年ASCO大会上，ADAURA研究公布了OS数据[4]，成为首个在辅助靶向治疗III期临床研究中体现确切OS获益的EGFR-TKI，研究中经过5年随访，奥希替尼组组的5年OS率达到85%，对照组为73%，奥希替尼对比安慰剂显著降低了51%的死亡风险（HR 0.49，95%CI 0.33-0.73；P=0.0004）。

因此，结合指南与循证医学证据，对于II-IIIA期的EGFR敏感突变NSCLC患者，应考虑在术后接受埃克替尼或奥希替尼的靶向治疗，都可获得DFS获益，而接受奥希替尼辅助治疗，则将有望进一步获得OS获益。

IB期患者：此前多项探索未能证明OS获益，最新研究成果破除质疑

相比II-IIIA期，IB期患者具有更好的预后、更低的复发风险，因此是否应接受辅助靶向治疗一直存在争议。2006年启动的国际多中心、双盲、随机、III期RADIANT研究中[5]，纳入了R0切除的IB-IIIA期NSCLC患者，所有患者经免疫组化或原位杂交确认为EGFR表达/基因扩增，并随机接受厄洛替尼或安慰剂辅助治疗，但结果在总体人群中也并未观察到DFS的统计学差异，提示免疫组化/原位杂交或许无法准确指导EGFR突变阳性患者的治疗。

后续的多项研究中，包括ICAPE、ICOMPARE、EVIDENCE、EVAN都未纳入IB期患者，因此该类患者是否可从辅助靶向治疗中获益，也面临着更多质疑。

ADAURA研究将IB-IIIA期患者的DFS作为次要终点，再次尝试在IB期患者中探索辅助靶向治疗的应用价值。在最终DFS分析中[4]，针对IB-IIIA期患者，奥希替尼组对比安慰剂组的中位DFS分别为65.8个月vs. 28.1个月，奥希替尼降低了73%的疾病复发或死亡风险，4年DFS率达到了73%（vs. 38%）。

虽然临床研究显示辅助治疗可为患者带来确切的DFS获益，但毕竟OS才是临床金标准，DFS获益是否可转化为最终OS获益的质疑依然伴随ADAURA。直到2023年6月ASCO大会上ADAURA研究公布了5年生存随访数据[5]，虽然中位OS尚未成熟，但奥希替尼相比安慰剂显著降低了51%患者死亡风险（HR 0.49，95%CI 0.34-0.70；P＜0.0001），两组的5年OS率分别为88%和78%。

总结

EGFR-TKI在辅助治疗中的应用历经约20年的临床探索，逐步证实了为IB-IIIA期患者带来的DFS获益，埃克替尼与奥希替尼也相继获批适应症，值得一提的是，在2023年12月举行的医保谈判中，奥希替尼的辅助治疗适应症继埃克替尼后，也成功纳入医保目录，有望惠及更多患者。

而在2023年ASCO大会中，ADAURA研究公布的5年生存数据则进一步验证了DFS获益转化为OS获益，再度强调了EGFR-TKI在辅助靶向治疗中的应用价值。而针对其他靶点的辅助治疗探索，今年同样取得了突破，例如针对ALK融合的ALINA研究（同样纳入IB-IIIA期患者）于今年ESMO大会上公布，这推动了ALK阳性患者辅助靶向治疗的前进和发展。

未来期待NSCLC辅助靶向治疗的更多循证医学证据，以通过制定更加个体化的治疗策略为患者带来更多获益。

参考文献

[1] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[2] Zhou C, et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant NSCLC(EVIDENCE): A randomized, open-label, phase 3 study. J Thorac Oncol, 2021, 16(3): S232-S232.
[3] Herbst RS, Wu Y-L, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. JCO； Published online 31 January 2023.
[4] Herbst R S, Tsuboi M, John T, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. 2023.
[5] KELLY K, et al. Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer(RADIANT): a randomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol, 2015, 33(34): 4007-4014.

^{本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-128428；过期日期：2024-4-11}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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