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潘宏铭教授：呋喹替尼写入NCCN指南背后的循证之路

01月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年第4版美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌指南已于11月16日正式发布，该指南依据高级别循证医学证据即全球多中心III期FRESCO-2研究的出色结果，以2A类证据推荐我国国产原研高选择性、口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呋喹替尼，用于治疗晚期结直肠癌经治患者。至此，呋喹替尼作为mCRC领域首个国产原研TKI药物纳入NCCN指南，为全球mCRC患者提供了治疗新选择。《肿瘤资讯》特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授接受专访，剖析CSCO指南和NCCN指南的证据质量评价与推荐标准，并解读FRESCO系列临床试验的的研究数据和重要发现。

Q1. 指南的制定和持续更新，对于推动临床诊疗规范化至关重要。其中，证据分级与推荐强度是指南的制定中是重要一环。请您简要阐述CSCO指南和NCCN指南的证据质量评价与推荐标准。

潘宏铭教授：2019年，呋喹替尼作为1A类证据I级推荐，被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2019版）》用于转移性结直肠癌姑息治疗的标准三线治疗方案^[1]。CSCO指南主要基于国内外研究成果和CSCO专家意见，确定推荐等级。指南将证据质量分为1A、1B、2A、2B、3共5级，同时分为高水平（对应1A、1B）、稍低水平（对应2A、2B）、低水平（对应3）三个水平，推荐等级分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ 级共3级。这一分级体系与专家共识度相一致。

在CSCO指南制定过程中，每个临床问题的诊疗意见都需要综合循证医学的证据、专家共识度以及药品的可及性、效价比，形成相应的证据级别和推荐等级。高证据级别、可及性好的方案被列为Ⅰ级推荐；证据级别较高但专家共识度稍低或者药品可及性较差的方案为Ⅱ级推荐；而证据级别不高但可在临床应用的方案则被划分为 Ⅲ 级推荐。

相较之下，2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南证据分类水平由高到低分别为：1A类、2A类、2B类和3类；推荐等级包括优先推荐、其他推荐和在某些情况下可用。NCCN指南的推荐标准根据证据分类和专家共识分为四类：1类是基于高级别证据，即85%以上NCCN专家组一致认为干预措施适当；2A类推荐同样获得85%以上的专家组支持；2B类是基于较低级别证据，50%以上但低于85%专家组认可；3类是不计证据级别，专家组存在强烈分歧，但至少有25%以上的票数通过方可纳入该类别^[2]。

图1.NCCN推荐标准（证据分类与共识）

图2.NCCN偏好分类

Q2. 呋喹替尼于国内获批后，随即被《CSCO结直肠癌诊疗指南》列为转移性结直肠癌三线I级推荐方案之一。此推荐是基于FRESCO研究中亮眼数据，请您深度解析该研究结果。

潘宏铭教授：国产小分子靶向药物呋喹替尼，其作用机制是高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）-1/2/3，并强效抑制肿瘤血管生成和淋巴管生成。FRESCO研究是一项基于中国患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心的 Ⅲ 期临床研究，共纳入416例既往曾接受至少两线化疗或/和靶向治疗的转移性或晚期转移性结直肠癌患者，并按2:1随机入组。其中278例患者接受呋喹替尼联合最佳支持治疗方案；138例为安慰剂对照组。

该研究结果显示，呋喹替尼治疗组中位总生存期（OS）达到9.3个月，较安慰剂组显著延长2.7个月，死亡风险下降了35% (HR=0.65; 95% CI:0.51-0.83)；呋喹替尼治疗组中位无疾病进展生存期（PFS）为3.7个月，较安慰剂组延长1.9个月，疾病进展风险下降了74% (HR=0.26; 95% CI:0.21-0.34)。按照RECIST标准评价，呋喹替尼组客观有效率（ORR）为4.7%，而安慰剂组为0；呋喹替尼组疾病控制率（DCR）为62.2%，显著高于安慰剂组的12.3%。

在安全性方面，呋喹替尼表现出较好的耐受性。常见药物相关性不良事件包括高血压（21.2%）、手足综合征（10.8%）和蛋白尿（9.2%），均为可预期、可逆转的副反应。呋喹替尼组与安慰剂组在3级肝脏毒性发生率上无显著差异，均低于1.5%^[3]。

总而言之，FRESCO研究完全达到了试验预设的所有研究终点，呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌可显著延长OS近3个月，延长PFS近2个月，并显著提高ORR和DCR。与此同时，呋喹替尼的安全性良好，未见严重的非预期安全信号。FRESCO研究结果已于2018年在国际顶尖医学期刊JAMA上正式发表。该中国抗肿瘤创新药物的临床研究成果重磅发布于该杂志上，充分显示国际医学界上对FRESCO研究的前瞻性设计、完整可靠的数据、高质量的研究、临床价值和研究成果的充分肯定。基于FRESCO研究结果，中国国家药品监督局2018年批准将呋喹替尼用于三线及以上转移性结直肠癌患者的治疗，并于2019年将其写入《CSCO结直肠癌诊疗指南》作为三线I级推荐方案之一，指导我国晚期结直肠癌患者的临床实践。

Q3. 近期，呋喹替尼正式获FDA批准用于转移性结直肠癌经治患者，并纳入最新版结肠癌NCCN指南，均是基于国际多中心Ⅲ期临床试验——FRESCO-2研究，请您深度解读该研究数据。

潘宏铭教授: 基于FRESCO研究的积极结果，我国国家药品监督管理局批准呋喹替尼用于三线及以上转移性结直肠癌的治疗，并被CSCO指南列为1A类推荐。这为开展国际性FRESCO-2研究奠定了坚实基础。FRESCO-2是一项全球性的随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验，包括美国、欧洲、日本、澳大利亚等14个国家共124个医学研究中心共同参与。该研究旨在评估呋喹替尼在既往标准多线治疗失败的晚期结直肠癌患者中的疗效和安全性，以指导全球临床实践。FRESCO-2研究的主要数据于2022年在ESMO大会上首次披露，随后全文发表于国际顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet）。试验设计上，FRESCO-2研究中欧美人群的入组要求更为严苛。尽管如此，该研究结果表明，呋喹替尼治疗组的中位OS较安慰剂组显著延长2.6个月，患者死亡风险下降34% (7.4个月vs. 4.8 个月；HR=0.66；95%CI：0.55-0.80；p<0.001)；中位PFS显著改善1.9个月，疾病死亡进展风险下降68%（中位数：3.7个月 vs. 1.8 个月；HR=0.32；95%CI：0.27-0.39; p<0.001)；呋喹替尼治疗组和对照组的DCR分别为55.5%和16.1%，ORR分别为1.5%和0%。安全性方面，呋喹替尼组和安慰剂组的≥3级不良事件发生率分别为63%和50%。

由此可见在全球人群中，呋喹替尼可显著改善难治性mCRC患者的OS，且耐受性良好。FRESCO-2数据进一步支持呋喹替尼作为晚期mCRC患者的一项标准治疗方案。

FRESCO-2研究进一步佐证了呋喹替尼强大的抗肿瘤活性。呋喹替尼展现出更为显著的治疗优势，是晚期结直肠癌患者二线治疗失败后的优选药物，可进一步提升患者生存时间和生活质量。临床实践中，药物安全性直接影响患者生活质量，副作用小且无需过多调整剂量的治疗方案，可以提高患者依从性，从而更好地延续治疗方案。

无论FRESCO研究还是FRESCO-2研究，呋喹替尼组≥3级的TEAEs整体发生率较低，其中手足综合征和血液学毒性反应发生率均较低，不良反应总体可控可管理。从给药剂量也可看出呋喹替尼良好的安全性和耐受性。充分展现了呋喹替尼提高患者治疗依从性，确保了足剂量、足疗程用药；实现长效生存获益的巨大潜力。呋喹替尼的安全性和耐受性优势为其后续的多元化联合治疗奠定了基础，具有更广泛的联合治疗方案备选空间。

结语

《CSCO结直肠癌诊疗指南》和《NCCN结肠癌指南 2023. v4》双重推荐呋喹替尼作为mCRC患者的标准三线治疗方案，意味着在患者经历其他治疗失败后，呋喹替尼可成为延长生存期、提高治疗效果的可靠选择。从CSCO到NCCN，呋喹替尼不断书写着高级别循证医学的辉煌篇章，标志着结直肠癌治疗领域的一项实质性进步，为未来的mCRC领域的药物研发和治疗指南的制定树立了典范。未来，我们可以期待更多的循证医学研究，为呋喹替尼在全球mCRC治疗中的探索应用提供更多深入的支持。

潘宏铭

主任医师、教授、博士导师

浙江大学附属邵逸夫医院原副院长、教授
国家新药审评专家
国家合理用药肿瘤药物专家委员会委员
国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事
CSCO支持和康复专家委员会主任委员
CSCO肿瘤营养治疗专家委员会第一、二、三届主任委员
发表SCI论文200余篇，主持和参加临床试验360多项，主编由人民卫生出版社等出版的《肿瘤免疫治疗严重不良反应案例分析》、《CSCO肿瘤患者营养治疗指南》、《CSCO肿瘤恶液质诊疗指南》、《肿瘤化疗的毒副反应和防治》、《肿瘤内科诊治策略》、《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》、《消化道肿瘤合理用药指南》等，主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等课题10多项,2022年获人民名医卓越建树奖。

参考文献

1. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2019版.
2. NCCN Development and Update of Guidelines.
3. Li, J., et al., Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. Jama, 2018. 319(24): p. 2486-2496.

责任编辑：Cynthia
排版编辑：盐盐