通过对2023.12.01-2023.12.15期间发表的乳腺癌领域最新文献进行检索和梳理，本期“乳腺癌新文连播”聚焦于HR+/HER2-乳腺癌，介绍了乳腺癌内分泌治疗的最新探索，同时也阐述了CDK4/6i靶向治疗给乳腺癌治疗带来的变革。接下来，让我们一起来了解这些最新文献吧！
拉索昔芬与氟维司群治疗伴有ESR1基因突变的ER+/HER2-转移性乳腺癌：ELAINE 1随机II期试验的结果1
Lasofoxifene versus fulvestrant for ER+/HER2- metastatic breast cancer with an ESR1 mutation: results from the randomized, phase II ELAINE 1 trial
PMID: 38072514【Ann Oncol.; IF=50.5; Q1】
背景
获得性雌激素受体α（ER/ESR1）突变通常会导致ER+转移性乳腺癌（mBC）出现内分泌抵抗。拉索昔芬是一种新型选择性ER调节剂，它能稳定野生型和ESR1突变型ER配体结合域的拮抗剂构象，并对ESR1突变型异种移植具有抗肿瘤活性。
方法
在这项开放标签、随机、II期、多中心、ELAINE 1研究（NCT03781063）中，研究人员对患有ESR1基因突变、ER+/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、使用芳香化酶抑制剂（AI）联合细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗后病情进展的mBC患者随机分组，分别接受每日口服拉索昔芬5毫克或肌肉注射氟维司群500毫克（第1、15和29天，然后每4周一次），直至疾病进展/毒性。主要研究终点是无进展生存期（PFS）；次要终点是安全性/耐受性。
结果
共有103例患者接受了拉索昔芬（52例）或氟维司群（51例）治疗。最新的疗效分析显示，与氟维司群相比，拉索昔芬并未显著延长中位PFS：24.2周（∼5.6个月） vs 16.2周（∼3.7个月；P=0.138）；HR 0.699（95% CI, 0.434-1.125）。然而，在PFS和其他临床终点方面，拉索昔芬在数值上更胜一筹：临床获益率（36.5% vs 21.6%；P=0.117）、客观反应率（ORR）[13.2%（包括一名拉索昔芬治疗组中完全缓解）vs 2.9%；P=0.124]、6个月（53.4% vs 37.9%）和12个月（30.7% vs 14.1%）的PFS率。拉索昔芬治疗中最常见的不良反应是恶心、疲劳、关节痛和潮热。氟维司群治疗组出现了一例死亡病例。从基线到第8周，82.9%可评估的拉索昔芬治疗患者与61.5%氟维司群治疗患者的循环肿瘤DNA ESR1突变等位基因比例（MAF）有所下降。
结论
与氟维司群相比，拉索昔芬显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且在ESR1突变、内分泌耐药的mBC患者中耐受性良好。拉索昔芬能降低ESR1 MAF，且降低程度高于氟维司群，这与靶点管理一致。拉索昔芬可能是治疗ESR1突变mBC患者的一种很有前景的靶向治疗方法，值得进一步研究。
ELAINE 2:一项开放标签、II期、多中心研究，探讨拉索昔芬联合阿贝西利治疗转移性ER+/HER2-乳腺癌且既往治疗中疾病进展后发生ESR1基因突变的患者2
Open-label, phase II, multicenter study of lasofoxifene plus abemaciclib for treating women with metastatic ER+/HER2- breast cancer and an ESR1 mutation after disease progression on prior therapies: ELAINE 2
PMID: 38072513【Ann Oncol.; IF=50.5; Q1】
背景
雌激素受体阳性（ER+）转移性乳腺癌（mBC）中获得性ESR1突变会导致耐药性和肿瘤进展；因此需要新的治疗策略。拉索昔芬是一种新一代口服内分泌疗法和组织特异性ER拮抗剂，在ESR1突变的mBC中单独或与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合使用均具有临床前抗肿瘤活性。
方法
雌激素受体阳性（ER+）转移性乳腺癌（mBC）中获得性ESR1突变会导致耐药性和肿瘤进展；因此需要新的治疗策略。拉索昔芬是一种新一代口服内分泌疗法和组织特异性ER拮抗剂，在ESR1突变的mBC中单独或与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合使用均具有临床前抗肿瘤活性。
结果
共计29名患者（中位年龄为60岁）参加了这项研究；除一名患者外，其他患者都曾接受过CDK4/6i治疗（中位疗程为2年）。拉索昔芬-阿贝西利联合治疗耐受性良好，主要存在1/2级治疗相关不良反应（TEAEs），最常见的是腹泻、恶心、疲劳和呕吐。一名患者（既往未服用过CDK4/6i）因2级腹泻而中止治疗。研究期间无死亡病例。中位PFS为56.0 周[95% 置信区间(CI)31.9周-无法估计；∼13个月]；6、12和18个月的PFS率分别为76.1%、56.1%和38.8%。24周时的CBR为65.5%（95% CI：47.3%-80.1%）。在18例有可测量病灶的患者中，ORR为55.6%（95% CI：33.7%-75.4%）。21/26（80.8%）名患者的ESR1突变循环肿瘤DNA（ctDNA）等位基因比例从基线到第4周有所下降。
结论
拉索昔芬联合阿贝西利具有可接受的安全性、良好的耐受性，而且对患有ESR1突变、ER+/HER2- mBC的患者具有显著的抗肿瘤活性。拉索昔芬治疗ESR1突变ctDNA的下降与临床反应一致，这表明该药具有靶向作用。如果ELAINE 2的研究结果在启动的 ELAINE 3 III期试验中得到证实，这些数据将改变临床实践，并有助于满足尚未满足的关键需求。
CDK4/6抑制剂革命--乳腺癌治疗的变革时代3
The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment
PMID: 38082107 【Nat Rev Clin Oncol.; IF=78.8; Q1】
摘要
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗是晚期激素受体阳性、HER2非扩增（HR+HER2-）乳腺癌患者的标准治疗方法。这些药物也可作为辅助疗法用于风险较高的早期疾病患者。然而，这些药物在临床上的成功也带来了一些挑战，例如如何解决获得性耐药性、在治疗前确定哪些患者最有可能从治疗中获益以及了解这些药物的最佳用药时机和排序。近期Nature Reviews Clinical Oncology发表的一篇综述，阐述了乳腺癌患者使用CDK4/6靶向治疗的理由，包括最新临床证据的总结，以及如何为临床实践提供依据。同时，还讨论了正在进行的研究工作，这些研究工作试图解决这些药物的广泛应用所带来的各种挑战。
要点
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂可抑制细胞周期，从而诱导细胞衰老，并越来越多地与抗肿瘤免疫有关。
目前有三种CDK4/6抑制剂被用于常规临床实践，它们的无进展生存期结果非常一致，但总生存期结果出现了不一致。
不同 CDK4/6 抑制剂的毒性特征各不相同，因此可以根据不同患者的需求进行一定程度的治疗。
随着 CDK4/6 抑制剂的使用越来越多、越来越早，人们对获得性耐药性的机制有了更好的了解；目前正在探索可能克服这些机制的潜在治疗组合。
CDK4/6 抑制剂治疗疾病进展后的治疗选择仍是一个活跃的研究领域，并可能受到潜在耐药机制的影响。
国际乳腺癌干预研究II（IBIS-II）病例对照研究：基线血清雌二醇浓度对阿那曲唑预防绝经后高危乳腺癌疗效的影响4
Effect of baseline oestradiol serum concentration on the efficacy of anastrozole for preventing breast cancer in postmenopausal women at high risk: a case-control study of the IBIS-II prevention trial.
PMID: 38070530【Lancet Oncol; IF=51.1; Q1】
背景
绝经后妇女罹患乳腺癌的风险增加与血清中雌二醇和睾酮浓度过高有关，但这些激素如何影响内分泌预防或治效果尚不明确。该研究的目的是评估血清雌二醇和睾酮浓度对芳香化酶抑制剂阿那曲唑预防绝经后高危女性乳腺癌效果的影响。
方法
在这项病例对照研究中，使用了国际乳腺癌干预研究II（IBIS-II）的数据。该试验是一项随机、对照、双盲、国际多中心研究，于2003年2月2日至2012年1月31日从18个国家153个乳腺癌治疗中心入组了3864例年龄在40-70岁的绝经后发生乳腺癌风险较高的女性。在该试验中，入组女性按1：1的比例随机分为两组，分别接受阿那曲唑1毫克（1920例）或安慰剂（1944例）治疗5年。在这项预先计划的病例对照研究中，主要分析基线雌二醇与性激素结合球蛋白（SHBG）比值（雌二醇-SHBG比值）对所有乳腺癌（包括导管原位癌）发病率的影响。病例为在试验开始入组后至2019年10月22日截止日期前报告发生乳腺癌且研究入组后3个月内或研究期间血液样本有效且未用过激素补充疗法的参与者。对于每个病例按1：2的比例随机选择两例未发生乳腺癌的对照者，并对治疗组别、年龄（相差不超过2岁）和随访时间（不少于病例随访时间）进行匹配。对每个治疗组采用多因素逻辑回归似然比趋势检验来评估病例比例哪些变化与激素比值四分位变化相关。对照组仅用于确定四分位数分界值。使用特征似然比95% CI表示估计值的精确度。此外，一项辅助分析还研究了基线睾酮-SHBG比率对乳腺癌发病率的影响。研究者还评估了阿那曲唑与安慰剂相比的相对获益（计算公式为：100%减去阿那曲唑组乳腺癌病例数与安慰剂组病例数之比）。该试验已在ISRCTN注册（编号为：ISRCTN31488319），并于2012年1月31日完成招募，但长期随访仍在进行中。未收集有关性别、种族或民族的数据。
结果
该试验中位随访时间131个月（IQR 106-156），在此期间，阿那曲唑组发现85例（4.4%）乳腺癌病例，安慰剂组发现165例（8.5%）。经匹配后，病例对照研究中阿那曲唑组有212例（病例72例，对照140例），安慰剂组有416例（病例142例，对照274例）。研究发现，随着雌二醇-SHBG比值的增加，安慰剂组的乳腺癌风险呈上升趋势（每四分位数趋势比：1.25 [95% CI 1.08-1.45]，P=0.0033），而阿那曲唑组则没有这种趋势（1.06 [0.86-1.30]，P=0.60）。随着睾酮-SHBG比值的增加，安慰剂组乳腺癌风险增加（每四分位数趋势比：1.21 [1.05-1.41]，P=0.011），但阿那曲唑组同样没有影响（每四分位数趋势比：1.18 [0.96-1.46]，P=0.11）。阿那曲唑与安慰剂相比，雌二醇与SHBG比值，在第2个四分位（0.55 [95% CI 0.13-0.78]）、第3个四分位（0.54 [0.22-0.74]）和第4个四分位（0.56 [0.23-0.76]）中，阿那曲唑相对获益增加，但在第1个四分位（0.18 [-0.60-0.59]）相对获益相似。
结论
这项研究表明，对于绝经后发生乳腺癌风险较高女性，采用阿那曲唑预防乳腺癌之前，应该常规测定血清激素，并纳入风险管理决策中。测量血清激素浓度的成本不高，并且可能有助于临床医师区分哪些女性最有可能对芳香化酶抑制剂获益，避免不必要的药物成本和不良反应。
1. Goetz M.P., Bagegni N.A., Batist G., Brufsky A., Cristofanilli M.A., Damodaran S., et al. Lasofoxifene versus fulvestrant for ER+/HER2- metastatic breast cancer with an ESR1 mutation: results from the randomized, phase II ELAINE 1 trial. Ann Oncol. 2023 Dec; 34 (12): 1141-1151.
2. Damodaran S., O'Sullivan C.C., Elkhanany A., Anderson I.C., Barve M., Blau S., et al. Open-label, phase II, multicenter study of lasofoxifene plus abemaciclib for treating women with metastatic ER+/HER2- breast cancer and an ESR1 mutation after disease progression on prior therapies: ELAINE 2. Ann Oncol. 2023 Dec; 34 (12): 1131-1140.
3. Morrison L., Loibl S. and Turner N.C.The CDK4/6 inhibitor revolution - a game-changing era for breast cancer treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Dec.
4. Cuzick J., Chu K., Keevil B., Brentnall A.R., Howell A., Zdenkowski N., et al. Effect of baseline oestradiol serum concentration on the efficacy of anastrozole for preventing breast cancer in postmenopausal women at high risk: a case-control study of the IBIS-II prevention trial. Lancet Oncol. 2023 Dec.
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