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李春香教授：中西医结合治疗肺癌免疫治疗相关不良反应经验分享

01月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤。2022年2月，国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，2016年我国共新发癌症病例约406.4万，死亡病例约241.35万^[1]。随着药物研究的深入，多种新兴疗法如免疫治疗、靶向治疗等逐渐成为晚期肺癌患者的标准治疗手段。但是，随之而来的是不可避免的治疗相关不良反应难题，极大地影响了患者治疗的疗效和生活质量。
中医学是我国传统医学的瑰宝，具有悠久的历史和丰富的理论体系。现代临床研究证实，中西医结合可在肺癌的各个治疗阶段发挥巨大作用^[2]。为此，【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属第二医院中西医结合肿瘤科李春香教授，分享肿瘤患者治疗中不良反应的管理经验及对中西医诊治的看法。

李春香

福建医科大学附属第二医院
中西医结合肿瘤科副主任医师
中西医结合肿瘤临床专业硕士
2010年曾在中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院进修学习
2014年在美国纽约Maimonides Cancer Centre 交流访问学习
国家第6批名老中医药专家学术经验继承人
福建省肿瘤内科青年委员会第一届委员
中国南方肿瘤协作组CSWOG青委会委员
中国抗癌协会中西医整合卵巢癌专业委员会委员
中国抗癌协会中西医整合乳腺癌专业委员会委员
福建省肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
福建省中医药学会肿瘤分会委员
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会小细胞肺癌学组委员

肺癌患者免疫治疗相关不良反应

李春香教授：有别于传统化疗，免疫相关不良反应是以免疫损伤为基础的一大类免疫治疗反应，其毒性可以影响全身所有器官，发生时间常在治疗开始后的2~16周，也有患者在治疗结束后才出现免疫相关不良反应，因此在临床上诊治较为困难^[3]。此外，研究数据显示，免疫治疗不良反应的总体发生率为79%-82%，其中12%-4%的毒性为3-4级，还有0.3%-1.3%的毒性存在致命性。临床上，应用免疫检查点抑制剂治疗中出现的不良反应多种多样，如疲乏、胃肠道不良反应、皮疹、肺炎、关节疼痛、肝脏毒性、肾脏毒性等^[3]。

2019年，中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会首次发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，根据不良反应的类别和严重程度，提出了原则性和针对性的指导意见，强调了多学科诊疗的重要性^[4]。

2022年，中国抗癌协会发布了《中国肿瘤整合诊治指南》，肺癌部分除了梳理了免疫检查点抑制剂的治疗策略外，还介绍了肺癌的中医治疗^[5]。其中提出：“在接受西医治疗的同时，联合应用中医药，可以改善症状，减轻肿瘤治疗相关不良反应，提高治疗完成率，增加疗效。在一定程度上有控制肿瘤复发、转移、延长生存期和提高生活质量的作用。长期使用，对康复和调养有积极作用。”

因此，在临床上，除了依据指南指导、循证证据对免疫治疗不良反应进行监测和管理外，还可考虑采用中医中药的方法进行辅助治疗，从而达到减毒增效的作用。

免疫治疗不良反应的中医认识

李春香教授：中医学理论认为，人体正气亏虚是肺癌发病的根本病因和预后转归的关键，越来越多的中医专家将正气虚损和邪毒痰瘀理论相结合，通过“扶正治癌”的理论思想指导临床，并取得良好的治疗效果^[5]。

有研究者指出，免疫检查点抑制剂从机制上来讲，可以增强T细胞对肿瘤的识别、杀伤能力，从而达到控制疾病的目的^[6]。这与前面中医学理论中的“扶正治癌”理论有异曲同工之妙。研究表明，对于身体状况良好的患者，免疫检查点抑制剂的治疗获益和不良反应发生成正比，而如果患者基线状况较差，如基础体能较差、肿瘤负荷较大的情况，则免疫治疗疗效则较差^[7]。

以中医理论分析，免疫疗法可鼓动人体阳气以抗癌毒，因此其治疗关键不在于驱邪，而在于寻求稳固阳气生发之源和适当祛除癌毒之间的平衡，以降低免疫治疗不良反应、增强整体疗效^[8]。当然，在实际诊疗中，还需要考虑患者的症状表现与所对应脏腑功能之间的关系，以辨证的思维，对免疫治疗相关不良反应进行综合诊治。

中医药在肺癌患者免疫治疗中的作用和价值

李春香教授：近年来，多项研究探索了中医药联合免疫检查点抑制剂治疗肺癌的疗效和安全性，又从循证医学与基础研究等方面对中医药辅助治疗或缓解治疗相关不良反应等问题进行了讨论分析。

例如，免疫治疗所致胃肠道不良反应多与肠道菌群失衡有关，采用“健脾固肠”“健脾止泻”等思路使用中药辅助治疗，可在一定程度上改善患者的肠道菌群紊乱，从而保护肠道免疫屏障，缓解患者的不良反应症状^[9]。发表在Explore-The Journal of Science and Healing杂志上的一篇病例回顾报告了1例71岁男性在使用PD-1单抗治疗5周后出现免疫诱导的苔藓样皮炎，随后采用加减胃苓汤进行治疗3个月，患者症状缓解后未见皮肤及其他不良反应复发^[10]。

临床上，遇到免疫相关性腹泻患者，根据其病史体征及舌脉情况，进行中医辨证论治，也可起到良好的止泻作用。此前就诊于我科的1例晚期胃癌患者，使用PD-1单抗联合XELOX化疗方案出现严重腹泻，最多可达10余次/天。查舌脉显示：舌淡暗苔厚白，脉细。四诊合参，辨证属脾虚湿盛。给予参苓白术散加减，药用太子参、茯苓、扁豆、淮山、莲子、砂仁、薏药仁、巴戟天、覆盆子、诃子等健脾补肾止泻中药，患者腹泻症状明显好转。另外一例驱动基因阴性晚期肺腺癌患者，一线治疗PD-1单抗联合培美曲塞+铂类治疗，在免疫联合化疗4周期后出现高热、乏力、食欲减退、腹泻等症状，持续半年之久。患者血检皮质醇0.95ug/dl，考虑免疫相关的肾上腺皮质功能减退症。患者舌淡苔白，脉沉细。四诊合参，辨证为脾肾两虚，气虚发热。予糖皮质激素减量口服，同时采用肾气丸合补中益气汤加减化裁、药用：人参、白术、陈皮、升麻、柴胡、当归、鸡血藤、熟地黄、泽泻、肉桂、茯苓、菟丝子等健脾补肺，益气补肾，甘温除热。中西医结合治疗后，患者高热乏力腹泻等症状明显缓解，食欲大增，目前强的松减量到仅5mg，每周一次。此病例显示，中西医结合处理免疫相关不良反应，可大大减少糖皮质激素用量。

此外，有研究分析了去壁灵芝孢子粉可通过STAT3磷酸化抑制PD-L1表达并增强PD-L1抑制剂的作用；灵芝破壁孢子提取物可降低肿瘤组织和脾脏中PD-1和CTLA-4的mRNA水平；还有研究提出，人参源纳米颗粒可增加CCL5和CXCL9的分泌以募集CD8+ T细胞进入肿瘤微环境（TME），这与PD-1抑制剂具有协同治疗效果^[11]。

中西医结合在肿瘤治疗中的展望和总结

李春香教授：目前，中西医结合治疗肺癌的模式已形成雏形，中医药在肺癌全程管理中体现的价值也逐渐加重，受到广大临床医生和患者的关注。尽管根据临床经验或病例报告，我们可以看到中西医结合治疗在抗肿瘤治疗相关不良反应的处理上有明显疗效，但高等级的循证医学证据仍显不足，尚不足以支撑其被权威临床指南纳入优先推荐地位。

展望未来，中西医结合研究任重而道远，期待中西医结合的协同作用机制能被进一步阐释，中西医临床研究的证据质量和数量也能显著提升，更期待我们能够建立完善的、符合中国特色的肿瘤治疗评价体系，树立标杆，为科研工作和临床诊治工作提供标准参考。

参考文献

[1] Rongshou Zheng, Siwei Zhang, Hongmei Zeng, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022,2(01):1-9.
[2] 肖志伟, 罗嘉敏, 林丽珠. 肺癌的中西医理论整合与临床实践[J]. 中医肿瘤学杂志, 2022, 4 (01): 1-5.
[3] 免疫检查点抑制剂相关的毒性多学科诊疗协作组建设中国专家共识 [J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2022, 29 (11): 965-970.
[4] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. (CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2019.
[5] 樊代明. 中国肿瘤整合诊治指南[M]. 天津：天津科学技术出版社，2022.
[6] 陈刚，吴嫣然，李婧. 免疫治疗时代对恶性肿瘤中西医结合治疗的思考[J].现代中西医结合杂志，2022，31(3):376- 380.
[7] SATYA D , DOUGLAS B J . Immune- related adverse events and anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitors[J]. J Immunother Cancer，2019，7(1):306.
[8] 姜彧, 孙磊涛, 阮善明等. 抗肿瘤治疗不良反应中医病机探讨[J]. 浙江中医药大学学报, 2023, 47 (05): 540-543.
[9] 赵亚茜, 王琦, 谌晓莉等. 中医药通过调节免疫治疗非小细胞肺癌的研究进展[J]. 云南中医中药杂志, 2023, 44 (05): 116-121.
[10] Liu Y, Tang J, Yu LY, Jiang Q. Successful treatment of immune-related lichenoid dermatitis by Weiling decoction in a patient with non-small cell lung cancer: A case report and review of literature. Explore (NY). 2023 Sep-Oct;19(5):730-735.
[11] Xie J, Huang H, Li X, Ouyang L, et al. The Role of Traditional Chinese Medicine in Cancer Immunotherapy: Current Status and Future Directions. Am J Chin Med. 2023;51(7):1627-1651.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-CYY

01月30日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

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